Mi lenne, ha valóban vissza tudnánk fordítani a testünk óráját? Bizonyos esetekben ez nagyon jó dolog lehet. Vegyük például a sarlósejtes betegséget. A világszerte tízezreket sújtó betegség a hemoglobin, a vörösvértestek oxigénszállító fehérjéjének genetikai hibájából ered.
Normális esetben a szervezetünk kétféle hemoglobint képes előállítani: a felnőttkori hemoglobint, a sarlósejtmutációra hajlamos formát; és a magzati hemoglobint, amely nagyrészt a fejlődés során és rövid ideig a születés után termelődik. A szervezetünk körülbelül négy-hat hónapos korban fejezi be az átállást a magzati hemoglobin termeléséről a felnőtt hemoglobin termelésére – ugyanabban az időszakban, amikor a sarlósejtmutációval rendelkező gyermekeknél először jelentkeznek a betegség tünetei.
A magzati hemoglobint nem befolyásolja a sarlósejtmutáció, és ha megfelelő mennyiségben termelődik, képes kompenzálni a mutáns felnőtt formát: Azoknak a ritka egyéneknek, akiknek sarlósejtmutációja van, de természetes módon nagy mennyiségű magzati hemoglobint hordoznak a véráramukban, általában kevés vagy nagyon enyhe tünetük van.
“Klinikai vizsgálatokból tudjuk, hogy a szervezetnek csak 15-20 százaléknyi hemoglobint tartalmazó sejteket kell termelnie ahhoz, hogy a sarlósejtes betegség visszaforduljon” – mondja Stuart Orkin, a bostoni gyermekkórház hematológiai/onkológiai osztályának helyettes vezetője és a Dana-Farber gyermekonkológia tanszékvezetője. Orkin három évtizede tanulmányozza a sarlósejtes betegséget és az olyan rokon vérbetegségeket, mint a β-talasszémia.
Egyértelmű, hogy ha ezt a kapcsolót visszafordítjuk, és a vörösvértestek újra fiatalosan viselkednek, az visszafordíthatja a betegséget. Az első nyomokat arra vonatkozóan, hogy melyik kapcsolót kell megfordítani, 2008-ban kaptuk, amikor a sarlósejtes betegségben szenvedő betegek genomszintű asszociációs vizsgálata kiemelte a BCL11A nevű transzkripciós faktor génjét. A következő évben Orkin és munkatársai megállapították a BCL11A magzati-felnőtt kapcsoló szerepét, megmutatva, hogy genetikai kiiktatásával in vitro emberi vörösvértest-elődökben képesek aktiválni a magzati hemoglobint és elhallgattatni a mutálódott felnőtt hemoglobint.
Orkin és csapata nemrég megtette a következő lépést: A gén kikapcsolásával képesek voltak korrigálni a sarlósejtes betegséget két különböző egérmodellben. Ezekben az egerekben a vörösvértestek 85 százaléka magzati hemoglobint hordozott, és átlagosan a sejtekben található hemoglobin 30 százaléka volt magzati típusú – sokkal több, mint amennyi a betegség visszafordításához szükséges. Ráadásul az egerek nem mutatták a sarlósejt klinikai tüneteit, és vörösvértestjeik normálisnak tűntek: nem volt nyoma sarlósejtesedésnek.
“Ezekkel az eredményekkel most már tudjuk, hogy van egy olyan célpontunk, amely, ha ki tudjuk fejleszteni a klinikai inaktiválásának vagy elhallgattatásának módját, nagyon hasznos lehet a sarlósejtes betegek számára” – mondja Orkin. “A fehérjét vegyi anyagok könyvtáraival is vizsgáljuk abban a reményben, hogy azonosítani tudjuk a BCL11A-t zavaró vegyületeket, és úgy gondoljuk, hogy a fehérje a genetikai terápiák célpontjaként is ígéretes lehet.”
ABCL11A más vérbetegségekben, például a β-thalasszémiában is szerepet játszhat. Ez is öröklődő hemoglobinhibából ered, bár másfajta, mint a sarlósejtes betegség. És súlyos vérszegénységként jelentkezik, amely szintén az élet első évében jelentkezik – ugyanabban az időkeretben, mint a sarlósejtes és a magzati és felnőttkori hemoglobinváltás.
Orkin és Vijay Sankaran, a laboratóriumának klinikai munkatársa nemrég publikált egy tanulmányt három családról, amelyekben a β-talasszémia szokatlan formái fordultak elő. Mindhárom család tagjai a β-talasszémia klinikai jellemzőivel rendelkeztek, de szokatlanul magas magzati hemoglobinszinttel. Sankaran elemezte a hemoglobin génjeit és azok szomszédos génjeit, és megállapította, hogy a három családból hiányzott egy DNS-szakasz a felnőtt hemoglobin két alkotó láncának génjei között – abban a régióban, ahol, mint kiderült, a BCL11A történetesen rögzül.
A kötőhely elvesztése azt jelentette, hogy a transzkripciós faktor nem tudta ellátni szokásos feladatát, a magzati hemoglobin elnémítását, ami megmagyarázza, hogy ezek a családok miért hordoztak sokkal többet a vörösvértestjeikben, miközben rávilágított a genom ezen régiójának fontosságára a hemoglobintermelés szabályozásában.
“Igazi áldás volt megtalálni ezeket a családokat” – mondja Sankaran. “Lehetőséget adott arra, hogy megmutassuk, hogy a genetikai térképek és a klinikai jellemzők összevetése milyen sokat elárul arról, hogyan szabályozzuk a hemoglobint, és ez hogyan kapcsolódik az olyan emberi betegségekhez, mint a talasszémia.”