BEVEZETÉS
A szívelégtelenség orvosi és sebészeti kezelésében az elmúlt évtizedekben bekövetkezett fejlődés az új gyógyszerek, a kardiális reszinkronizációs terápia-defibrillátorok és a kamrai asszisztáló eszközök alkalmazását jelenti, azonban a refrakter esetekben továbbra is a szívátültetés a választott kezelés.1-3 Az 1967-ben Christiaan Barnard által végzett első transzplantációkor mutatott lelkesedés gyorsan alábbhagyott a gyakori posztoperatív szövődmények és a kilökődéssel és fertőzéssel járó magas korai halálozás miatt. A ciklosporin bevezetése és más fejlesztések az 1980-as években radikálisan javították e betegek prognózisát, ami a túlélés meghosszabbodásához és a technika széles körű alkalmazásához vezetett.4 Nemzetközi és spanyol regiszterek szerint a transzplantált betegek medián túlélési ideje jelenleg valamivel magasabb, 10 év, és körülbelül 14 év azok esetében, akik túlélik az első évet, amely a szövődmények legnagyobb gyakoriságával járó év.5,6
A legrégebbi transzplantációs programokban mostanában egyre nagyobb számban fordul elő a 20 évet meghaladó követési idővel rendelkező transzplantált betegek csoportja.7 Eddig azonban egyetlen nagy sorozat sem írt le olyan transzplantált recipienseket, akiknek a követési ideje meghaladta a 20 évet. Csak egy kis kohorsz áll rendelkezésre,8 és ezért a hosszabb túléléssel összefüggő klinikai jellemzők nem jól ismertek. A funkcionális állapot, az életminőség, a társbetegségek, valamint a halálozás előfordulása és okai ebben az időszakban szintén nem jól ismertek, pedig ezek fontos szempontok azoknál a betegeknél, akik 20 éven át kaptak immunszuppresszív gyógyszert. Tanulmányunk célja ez a betegalcsoport volt.
MÓDSZEREK
A retrospektív áttekintést az 1984 szeptembere és 2012 májusa között kórházunkban szívátültetésben részesült betegekkel kapcsolatos adatbázisok, kórtörténetek és anatómiai patológiai jelentések felhasználásával végeztük. E betegek nyomon követésével kapcsolatos paraméterek esetében a betegek aktuális állapotát telefonon erősítették meg.
A vizsgálatunkban szereplő betegek 1984 szeptembere és 1992 májusa között kaptak transzplantációt. Ebben a tanulmányban a túlélést a graft meghibásodása miatti halálozásig vagy újratranszplantációig eltelt időként határoztuk meg. Tanulmányunkból kizártuk azokat a betegeket, akik egyidejűleg kaptak szív- és tüdőátültetést, valamint a szív retranszplantáción átesett betegeket, amelyekről más tanulmányok kimutatták, hogy morbiditásuk és mortalitásuk jelentősen eltér a de novo szívátültetésétől. Az összes beteget a klinikai progresszió alapján 3 csoportba soroltuk: olyan betegek, akik 1 éven belül meghaltak (A csoport), általában a műtéttel és akut kilökődéssel kapcsolatos okok vagy fertőző szövődmények miatt, olyan betegek, akik túlélték az első évet, de nem élték túl a 20 évet (B csoport), és olyan betegek, akik több mint 20 évet éltek túl, és nem volt szükség újratranszplantációra (C csoport). Vizsgálatunk tárgyát az utóbbi csoport képezte, amelynek jellemzőit részletesen ismertetjük. A hosszú távú túléléssel összefüggő jellemzők azonosítása érdekében összehasonlítást végeztünk a B csoporttal. Az A csoportba tartozó betegek összehasonlító csoportjába nem kerültek be azok a betegek, akik a transzplantáció utáni korai szakaszban haltak meg, mivel a korai halálozással összefüggő tényezőket számos tanulmányban vizsgálták, és nem érdekesek a műtéti túlélők nagyon hosszú túlélésével összefüggő tényezők azonosítása szempontjából.3,4
Az immunszuppresszív terápia minden betegnél hármas kezelésként kezdődött ciklosporinnal, azatioprinnal és prednizonnal. A legtöbb beteg indukciós terápiát kapott muromonabbal (OKT3), kezdetben 2 hétig, 1987 után 1 hétig. Kórházunkban nem alkalmaztak rutinszerű protokollokat a szteroidok vagy más immunszuppresszánsok megvonására, bár az első év után alacsony küszöbértéket tartottak fenn a jelentős mellékhatásokat okozó gyógyszerek megvonására.
Elemeztünk 62 változót, amelyek a recipiensekkel, donorokkal, eljárásokkal és a követés alatti eseményekkel kapcsolatosak, és amelyek megegyeznek a spanyol regiszterben használt változókkal.6
Statisztikai elemzés
A változók leíró elemzésében a normális eloszlású paramétereket az átlagos szórással, a nem normális eloszlásúakat pedig a mediánnal (tartomány) írtuk le. A kvantitatív változók összehasonlításához a normál eloszlású változók esetében a Student t-tesztet, egyéb esetben pedig nemparametrikus teszteket alkalmaztunk. Minden minőségi változót a χ2-teszttel hasonlítottunk össze, és minden túlélési arányt Kaplan-Meier-görbékkel írtunk le.
A>20 éves túléléssel összefüggő jellemzők azonosítása érdekében bivariáns elemzést végeztünk, amely magában foglalta a recipiens, a donor és a műtét jellemzőit. Minden változó összefüggött a >20 éves túléléssel PP
szignifikanciaszintenEredmények
Kórházunkban az 1984-es első szívátültetéstől 2012 májusáig 761 szívátültetést végeztek 736 betegnél, beleértve 25 retranszplantációt és 30 szív-tüdőátültetést. Kórházunkban összesen 706 beteg került be a de novo szívtranszplantáció túlélési görbéjébe. Sorozatunk teljes túlélési görbéje az 1. ábrán látható. Az aktuárius túlélési arányok 1 évnél 75%, 5 évnél 64%, 10 évnél 53%, 15 évnél 40%, 20 évnél 26% voltak.
Actuarial survival curve of heart transplant patients from 1984.
Az 1992 májusa előtt végzett 183 transzplantációból 39 beteg maradt életben, ők képezik vizsgálatunk fő témáját (2. ábra). Az általános jellemzőket az 1. táblázat mutatja, és összehasonlítjuk a kontrollcsoportéval, amely 90 olyan beteget tartalmazott, akik az első évet túlélték, de a 20 éves követési idő kitöltése előtt meghaltak.
A vizsgált populáció áramlási diagramja.
Az >20 vagy
| Az | 20-at túlélő betegek jellemzői.éves túlélők (n=39) | Kontroll (n=90) | P | |
| Életkor, év | 35.2±13.6 | 46.5±12.7 | ||
| Férfi nem | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 | |
| BMI | 22±4.1 | 24.3±4.1 | .007 | |
| Nemi eltérés | ||||
| Egyezés | 31 (79) | 63 (70) | .289 | |
| Férfi recipiens-női donor | 4 (10) | 20 (22).5) | .258 | |
| Női recipiens-férfi donor | 3 (7) | 6 (6.7) | .411 | |
| Súlyeltérés>20% | 15 (38) | 18 (23).7) | .079 | |
| Veseelégtelenség | 7 (17) | 17 (20.7) | 1 | |
| Inzulinfüggő diabetes mellitus | 1 (2).5) | 4 (4.4) | 1 | |
| Hypertonia | 4 (10) | 13 (15.1) | .58 | |
| Cytomegalovírus szempontjából veszélyeztetett szerológiai csoport | 2 (9).1) | 3 (5.9) | .63 | |
| Aktív dohányzás | 3 (7.6) | 10 (12.7) | .15 | |
| Volt dohányos kevesebb mint 10 éve | 3 (7.6) | 1 (1.3) | .16 | |
| Nemdohányzó vagy volt dohányos >10 év | 33 (84) | 68 (86).1) | .78 | |
| Inotróp kezelés | 7 (18) | 29 (32).2) | .19 | |
| Transzplantáció előtti diagnózis | ||||
| Tágult szívbetegség | 23 (59) | 24 (30) | .006 | |
| Egyéb etiológiák | 16 (41) | 66 (70) | ||
| Mechanikus lélegeztetés | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 | |
| Mechanikus asszisztálás | 35 (11) | 82 (8) | .788 | |
| Korpuszon kívüli keringés története | 4 (10) | 24 (26).7) | .06 | |
| Sürgős transzplantáció | 23 (59) | 33 (45.8) | .14 | |
| Donor életkora, év | 21.8±6.6 | 23.1±7.2 | .34 | |
| Donor BMI | 23±3 | 23.3±3 | .72 | |
| Donor halálának oka, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 | |
| Az iszkémia medián ideje, perc | 160 | 195 | .025 | |
| A testen kívüli keringés medián ideje, perc | 101 | 119 | .206 | |
BMI, testtömegindex; TBI, traumás agysérülés.
Eltérő megjelölés hiányában az értékek a sz. (%) vagy átlag±standard eltérés.
A két csoport összehasonlításában a következő változók mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést a >20 éves túléléssel: a recipiens alacsonyabb életkora és alacsonyabb testtömegindexe, dilatatív kardiomiopátia mint transzplantáció előtti diagnózis, az extracorporalis keringés anamnézise és a műtét alatti alacsonyabb iszkémiaidő. A következő változók mutattak némi tendenciát, de nem értek el statisztikai szignifikanciát: testsúlyaránytalanság>20% (ha a donor fiatalabb volt, mint a recipiens) és mechanikus lélegeztetés. Az egyéb bevont változók, mint az idősebb donor életkora, a diabetes mellitus anamnézise, a citomegalovírus kockázata (negatív recipiens és pozitív donor) és a kilökődések száma a transzplantációt követő első évben nem állt összefüggésben az alacsonyabb túléléssel sorozatunkban.
Változók PTáblázat 2). Konkrétan a modell 2 változót azonosított: a recipiens életkora
Multivariáns elemzés
| Változó | Prevalenciája | OR (95%CI) | P |
| Age>45 év | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Idiopátiás kardiomiopátia | 47 (36) | 3,3 (1,4-7,8) | .012 |
95%CI, 95%-os konfidenciaintervallum; OR, esélyhányados.
A 30 hónapos átlagos követési idő alatt 39 nagyon hosszú túléléssel rendelkező recipiensből 6 halt meg, ami 84%-os túlélést és 6%-os átlagos éves halálozást jelent. Csak 1 beteg veszett el a nyomon követés során. Az aktuárius túlélési görbét a transzplantáció utáni 20 évben a 2. ábra mutatja. A halálesetek közül 3 infekciós szövődmények miatt következett be (tüdőgyulladás, vastagbélperforáció következtében kialakult peritonitis okozta szeptikus sokk és ismeretlen eredetű szepszis), 2 daganatos megbetegedés (tüdő- és nyelvrák), 1 pedig allograft-vaszkulopátiával összefüggő szívelégtelenség miatt.
A mindennapi tevékenységek elvégzésére vonatkozó betegautonómia esetében a vizsgálat idején túlélő 33 beteg többsége (82%) teljesen autonóm volt, míg 6% részben függő és 12% teljesen függő. A funkcionális korlátozottság az esetek felében osteomuscularis betegségekre vezethető vissza, míg a többieknek érrendszeri és neurológiai okai voltak.
A transzplantált betegeknél a gyakori szövődmények előfordulását a követés során rögzítették. Ami a fertőző szövődményeket illeti, 8 beteg (20%) került kórházba a követési időszak alatt bakteriális fertőzések miatt, főként légúti, húgyúti és lágyrészfertőzések miatt, további 10 betegnél (26%) pedig súlyos vírusfertőzések fordultak elő (4 citomegalovírus miatt, 1 herpeszes encephalitis, amelyet a herpes simplex vírus 2 okozott, 3 esetben bárányhimlő zoster, 1 hepatitis B fertőzés és 2 hepatitis C fertőzés, amelyek közül 1 betegnél májcirrózis volt a szövődmény, amely májátültetést igényelt, amely sikeres volt).
A túlélők 38%-ának volt valamilyen rosszindulatú daganata, elsősorban jóindulatú bőrdaganatok (60%), majd szilárd szervi daganatok (nyelv, tüdő és máj), és csak 1 betegnél jelentkezett vérrák.
A transzplantáció után 20 évvel a legtöbb (84%) betegnél krónikus vesebetegség jelentkezett, a becsült glomeruláris szűrési ráta átlagosan 59 ml/perc volt. Összesen 36%-uknak 2. stádiumú veseelégtelensége volt, 48%-uknak 3. stádiumú, 15%-uknak pedig 4. stádiumú. A cikk megírásának időpontjáig egyiküknél sem volt szükség végleges vesepótló kezelésre. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok igen gyakoriak voltak: 94%-ban magas vérnyomás, 87%-ban hiperlipidémia és 15%-ban diabetes mellitus volt.
A betegek 3 évente koszorúér-angiográfián estek át az allograft-vaszkulopátia kimutatására szolgáló helyi protokollunknak megfelelően; ezt gyakran intravascularis ultrahangvizsgálat kísérte. Összesen 35 (89%) betegnél mutatkozott valamilyen fokú allograft-vaszkulopátia, bár a legtöbb betegnél (72%) nem volt jelentős koszorúér-elváltozás. Az intravascularis ultrahangvizsgálattal rendelkező betegek 27%-át a Stanford II. osztályba, 11%-át a Stanford III. osztályba, 58%-át pedig a Stanford IV. osztályba sorolták. A mai napig e recipiensek közül 3 esetben volt szükség perkután revaszkularizációra (ami 1 esetben nem sikerült). Közülük kettőnél a graft szisztolés diszfunkciója volt, 40%-os bal kamrai ejekciós frakcióval.
Kilenc betegnél jelentős ritmuszavarok jelentkeztek. Egyiküknél kamrai tachycardia miatt volt szükség ablációra, 8 betegnél (20%) pedig tüneti bradyarrhythmia miatt pacemaker beültetésére volt szükség valamikor a klinikai előrehaladás során.
A 3. ábra a fő szövődmények gyakoriságát mutatja a hosszú távú túlélő csoportban.
Szövődmények a szívtranszplantációt követő 20 éves követés során.
AV, allograft vasculopathia.
Az immunszuppresszió tekintetében a legtöbb betegnél a kezdeti hármas terápia 1 vagy több összetevőjét visszavonták, így a vizsgálat idején 76%-ukat 2 gyógyszerrel kezelték. A leggyakoribb kombináció a ciklosporin és kortikoszteroid volt (13 beteg ), ezt követte a ciklosporin és azatioprin (5 beteg ), a ciklosporin és mycophenolate mofetil (3 beteg ), a ciklosporin plusz everolimus (2 beteg ) és az everolimus plusz prednizon (3 beteg ). Egy beteg tacrolimus és mycophenolát kombinációját, egy másik pedig everolimus és mycophenolát kombinációját kapta.
A ciklosporint általában veseelégtelenség miatt, az azatioprint vérkép-eltérések (leukocitopénia) miatt, a kortikoszteroidokat pedig visszatérő fertőzések vagy anyagcserezavarok, például nehezen szabályozható diabetes mellitus vagy osteoporosis miatt váltották. A ritka fertőzésekben vagy jelentős következményekkel járó rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeket végül monoterápiára állították át.
DISZKURZUS
A szívátültetett betegek kezelésében és követésében az elmúlt évtizedekben elért fejlődés lehetővé tette a hosszabb túlélési arányok elérését.4-6 Jelenleg a 20 éves túlélési arányok a nemzeti és nemzetközi regiszterekben >20%, hasonlóan a mi sorozatunkban jelentett 26%-hoz.5,6 A nemzetközi regiszterekhez hasonlóan a mi görbéinkben megfigyelt kezdeti halálozás a jelenlegi standardok szerint magas, ami a sorozat kezdetén, az 1980-as években és az 1990-es évek elején elvégzett beavatkozások relatív súlyának köszönhető, de csökken, ha csak a közelmúltban műtött betegeket vesszük figyelembe. Ezt nemcsak a tanulási görbe befolyásolja, hanem az immunszuppresszió, a fertőző betegségek profilaxisa, valamint a különböző típusú kilökődések monitorozása és kezelése terén elért fejlődés is.
Kvantitatív szempontból a mortalitás az első év után stabilabbá válik, és a halálozási arány állandó marad. A mi sorozatunkban az éves mortalitás 2,5%, a Spanyol Szívtranszplantációs Regiszterben 2,6%, a Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság (ISHLT) regiszterében pedig 3,5% volt.5,6 Ehhez képest az 55-60 év közötti spanyolországi lakosság általános mortalitása körülbelül 0,5%.7 Ezekhez az adatokhoz képest a mi sorozatunkban a transzplantáció után 20 évet elért recipienseknél a követési évenként 6%-os halálozási arányt mutattak ki; ezt az adatot azonban óvatosan kell kezelni a betegek és a követés során bekövetkezett halálesetek alacsony száma miatt.
Noha az elmúlt években számos cikk jelent meg a transzplantált betegek hosszú távú követéséről, e tanulmányok többsége az első 15 év8-13 követési időszakát foglalta magába, és csak néhány tartott 20 évig.14,15 A különböző tanulmányokban, különösen a közelmúltban megjelentekben, a hosszabb túléléssel összefüggő tényezők megegyeztek a mi sorozatunkban azonosítottakkal. Ezek közé tartozott az alacsony recipiens életkor,11,13 az alacsonyabb testtömegindex a transzplantáció idején,11,12 a transzplantációt megelőző nem iszkémiás diagnózis,11-13 és az alacsonyabb graft iszkémiás idő.11,12
Ezzel szemben az ezekben a sorozatokban azonosított egyéb tényezők, mint például az alacsony donoréletkor,13 a citomegalovírus-fertőzés kockázatának szerológiai csoportja,14 a dohányzás,14 és a diabetes mellitus anamnézise,14 amelyek előrejelző tényezőknek bizonyultak, a mi sorozatunkban nem voltak kapcsolatban a>20 éves túléléssel. Több ok is magyarázhatja ezt az eltérést sorozatunkban, többek között a donorok életkora, amely az akkori gyakorlatnak megfelelően minden esetben jóval alacsonyabb volt. Mindazonáltal az elismert dohányzás, a diabetes mellitus és a citomegalovírus-fertőzés szerológiai kockázati csoportjába tartozó betegek alacsony aránya sorozatunkban megakadályozta ezek hatásának megfelelő értékelését vizsgálatunkban.
A szívtranszplantációt követő késői halálozási okok elemzése azt mutatja, hogy az allograft vasculopathia és a daganatok dominálnak az első év után. Az első évtizedet túlélő betegeknél, amikor az allograft vaszkulopátia gyakoribb, a rák tűnik a fő halálozási oknak. A 15 éves követési idővel rendelkező nagy sorozatban a malignitás a vezető halálozási ok (35,8%), amelyet az allograft vaszkulopátia (24,7%) és a citomegalovírustól eltérő mikroorganizmusok által okozott fertőzések (8,6%) követnek. A mi betegeinknél kevés haláleset fordult elő. A transzplantáció után 20 évvel azonban ugyanazokat a halálozási okokat figyeltük meg, kissé eltérő gyakorisággal; a fertőzések túlsúlya volt megfigyelhető, majd a daganatos betegségek, és 1 esetben allograft-vaszkulopátia.14
A betegek progresszióját a transzplantációval és a krónikus immunszuppresszióval járó szokásos szövődmények jellemzik, mint a visszatérő bakteriális és vírusfertőzések, krónikus vesebetegség, magas vérnyomás, diabetes mellitus, hyperlipidaemia és daganatos betegségek. Sorozatunkban a legtöbb betegnél (84%) a transzplantációt követő 20 év elteltével valamilyen fokú veseelégtelenség fordult elő, ami összhangban van az ISHLT-regiszter által a 10 éves követés után jelentett vesebetegség arányával (65%); nagyon valószínű, hogy ha ezeknek a betegeknek a követését 20 évre hosszabbítanánk meg, a miénkkel nagymértékben megegyező adatokat kapnánk. Az ISHLT regiszterben a betegek 4%-a részesült vesepótló kezelésben a transzplantációt követő 10 évben. A mi 39 betegünk közül egy sem részesült dialízisprogramban, bár 15%-uknál a kreatinin clearance
mL/min volt, ami azt jelenti, hogy idővel néhányuknál szükség lehet pótló terápiára. A nemzetközi tapasztalatokhoz hasonlóan kórházunk 1992 előtt transzplantált és 20 éven belül elhunyt betegeinek kohorszában 4%-nak volt szüksége hemodialízisre a halála előtt.
A kardiovaszkuláris kockázati tényezők gyakoriságát illetően az ISHLT regiszterben nincsenek 5 éven túli adataink az összehasonlításhoz. Ennek a regiszternek az adatai azonban úgy tűnik, összhangban vannak a miénkkel, mivel a legtöbb betegnél már 5 év múlva magas vérnyomás és hiperlipidémia áll fenn, hasonlóan a mi sorozatunkban szereplő betegekhez.
A csont-izomrendszeri szövődmények közül a csontritkulás a leggyakoribb, és sok esetben jelentős funkcionális korlátozással jár. Ez a gyakoriság valószínűleg a tartós kortikoszteroid-expozíciónak köszönhető, és sok esetben ez volt az oka a kortikoszteroidok abbahagyásának.
Mindezen szövődmények ellenére sorozatunkban a betegek életminősége nagyon elfogadhatónak tűnik, mivel az alanyok 82%-a független volt a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységekben. A nemzetközi regiszterekben ezt a paramétert hasonlóan értékelték, de az adatokat csak a követés első 5 évére vonatkozóan mutatták ki, a teljes önállóságra vonatkozó adatok 90% körüliek. Ez az első alkalom, hogy ezt a paramétert több mint 2 évtizedes immunszuppresszió után értékelték.
A transzplantáció korai lefolyását értékelő sorozatokban az akut kilökődést a halálozás fő okaként írták le. Az évek múlásával azonban egyre ritkábban fordul elő, és bár a legtöbb beteg 20 évesen már lényegesen alacsonyabb immunszuppressziót kap, sorozatunkban gyakorlatilag nem volt olyan esemény, amely akut sejtes kilökődéssel hozható összefüggésbe. Nem zárhatjuk ki, hogy a recipiensek e kiváltságos alcsoportja bizonyos fokú immunológiai toleranciával rendelkezik az adott transzplantátummal szemben. Ezért esetünkben inkább az immunszuppresszív teher jelentős csökkentését részesítettük előnyben.
Korlátozások
Ez a vizsgálat több korlátot is tartalmaz. Először is, egyetlen központban végzett retrospektív vizsgálatról van szó, ezért nem zárhatjuk ki olyan helyi tényezők jelenlétét, amelyek befolyásolhatták az eredményeket és/vagy a követést. A túlélő csoportban a transzplantációt követő 20 év elteltével a betegek viszonylag alacsony száma – bár nyilvánvalóan indokolt – azt jelenti, hogy a statisztikai elemzés következtetéseit óvatosan kell kezelni.
Másrészt az életminőségi adatokat az ambulancián a követést végző kardiológus értékelte és gyűjtötte, nem pedig egy standardizált eszköz, például egy validált kérdőív segítségével.
Összefoglalások
A szívtranszplantált betegek egynegyede a kezdetek óta a tapasztalatok szerint >20 éves túlélést ért el ugyanazzal a grafttal. Ennek a kedvező kimenetelnek a prediktorai közé tartozott a recipiens életkora
A nagy sorozatokban a nagyon hosszú távú túlélést előrejelző recipiens- és donorjellemzők azonosítására irányuló új vizsgálatok hozzájárulhatnak a jelenleg rendelkezésre álló kevés donor jobb allokációjához.
ÉRdeklődésre okot adó összeférhetetlenségek
Nem jelentettek be.
Megállapítottak egyet sem.