Abstract
Háttér. A vastagbélrák (CC) terápiájának irányítására számos prognosztikai tényezőt használtak. A CC lateralitása (oldalisága) és a prognózis közötti kapcsolat azonban továbbra is vizsgálat alatt áll. Célkitűzések. A lateralitás hatásának felmérése a CC megjelenésére és túlélésére, egy Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) populációs alapú kohorsz segítségével. Módszerek. Retrospektív kohorszvizsgálat a SEER program adatainak felhasználásával (2007-2015). Eredmények. A 163 980 CC-s beteg közül 85 779 (52,3%) jobb oldali CC-vel (RCC) és 78 201 (47,7%) bal oldali CC-vel (LCC) jelentkezett. A stádiumok megoszlása a következő volt: I. stádium, 24,1%; II. stádium, 27,3%; III. stádium, 28,2%; és IV. stádium, 20,4%. A kockázati arány (RR) korrigált, módosított Poisson-regressziós megközelítésben az LCC-s betegek nagyobb valószínűséggel voltak férfiak (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). Az I. stádiumúakhoz képest a II. stádiumú rákos betegeknél (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) kisebb valószínűséggel volt LCC. A IV. stádiumú CC kissé kisebb valószínűséggel volt baloldali (RR = 0,98, 95% CI 0,98, 0,96-1,00, p = 0,028). Az RCC teljes túlélési mediánja (OS) 87 hónap volt. Az LCC esetében a medián OS-t nem állapították meg, mivel az elemzés idején az LCC-vel diagnosztizált betegek több mint fele még élt. A korrigált Cox-proporcionális Hazard-modellben az I., III. és IV. stádiumú LCC-vel rendelkező egyének OS-je jobb volt, mint a megfelelő stádiumú RCC-vel rendelkezőké (korrigált HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001). Az OS azonban rosszabb volt a II. stádiumú betegségben szenvedők körében, akiknél LCC jelentkezett (kiigazított Hazard ratio = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004). A CC-specifikus túlélés (CSS) a III. és IV. stádiumban az LCC esetében jobb volt, mint az RCC esetében, de a II. stádiumban rosszabb. Következtetések. Ebben a populáció-kohort vizsgálatban az LCC jobb OS és CSS túléléssel jár. Az általános túlélési előny az I., III. és IV. stádiumú betegségnek tulajdonítható. A II. stádiumú betegséggel jelentkező egyéneknél jobb túlélést mutat, ha a CC jobb oldali.
1. Bevezetés
A vastagbélrák (CC) az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat az Egyesült Államokban, és a második vezető halálozási ok a nyugati világban . Számos prognosztikai tényezőt használnak a terápia irányítására, de a CC lateralitás (oldaliság) értéke a prognózisban továbbra is ellentmondásos. A jobb és bal vastagbél közötti különbségek feltételezések szerint szövettani, genetikai és immunológiai jellemzőkkel magyarázhatók, amelyek mindegyike prognosztikai értéket adhat. Különösen a jobb és a bal vastagbél anatómiailag és embriológiailag különbözik: a proximális vastagbél a középbélből ered, és elsősorban az arteria mesenterica superior ágai perfundálják, míg a disztális vastagbél és a végbél a hátsó bélből ered, és az arteria mesenterica inferioron keresztül kapja a vért.
A lateralitás prognosztikai értékét több tanulmány is vizsgálta, ellentmondásos eredményekkel. Valóban, míg egyes kutatók jobb oldali vastagbélrákban (RCC) szenvedő egyének jobb túléléséről számoltak be, mások nem találtak különbséget a túlélésben a bal- és jobb oldali betegségek között . Egy 2016-os tanulmány kimutatta, hogy az RCC propensity score matching segítségével hosszabb túléléssel jár . Ugyanakkor egy ugyanebben az évben végzett, 15 tanulmányból álló metaanalízis a bal oldali vastagbélrák (LCC) esetében jelentős túlélési előnyt mutatott ki. További alcsoportelemzések jelentős prognosztikai különbségeket mutattak ki a nyugati országokban. A 2016-os American Society of Oncology éves találkozón és a 2016-os European Society of Medical Oncology éves találkozón leírták a metasztatikus RCC-ben szenvedő betegek rossz túlélését , különösen a RAS vad típusú daganatokban szenvedőkét .
Ezek az ellentmondásos eredmények és a korábban publikált tanulmányok felújították érdeklődésünket a lateralitás hatásának vizsgálata iránt a CC túlélésére.
2. Módszerek
2.1. Tanulmányterv és vizsgálati populáció
Ez egy retrospektív kohorszvizsgálat a SEER adatbázis felhasználásával a SEER 18 programban rögzített összes nyilvántartásból (San Francisco, Connecticut, Detroit, Kalifornia, Kentucky, Louisiana, New Jersey, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Új-Mexikó, Seattle, Utah, Alaszka, San Jose-Monterey, Los Angeles, Rural Georgia és Metropolitan Atlanta) a vastagbélrák szövettani diagnózisával rendelkező CC azonosítására. A 2007 és 2015 között diagnosztizált CC esetében a SEER 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510 és 8560 szövettani kódokat használták. A daganat elsődleges helyét a Betegségek Onkológiai Nemzetközi Osztályozása 3. kiadásának (ICD-0-3) segítségével határozták meg, a következő helykódokkal: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7 és C19-9. Egy indexregisztert használtak a betegek különböző földrajzi régiókba történő besorolásához: Középnyugati (Detroit és Iowa), nyugati (Kalifornia, Los Angeles, San Francisco, Hawaii, Új-Mexikó, Seattle, Utah, Alaszka és San Jose-Monterey), déli (vidéki Georgia, Kentucky, Louisiana, nagyvárosi Atlanta és Greater Georgia) és északkeleti (New Jersey és Connecticut). A SEER-nyilvántartások folyamatosan kódolják és benyújtják az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. és 7. kiadásának stádiumait a 2010-ben és azt követően diagnosztizált összes rákbetegségre vonatkozóan; a 2010 előtt diagnosztizált betegek csak az AJCC 6. kiadása alapján kerülnek besorolásra. Az AJCC 6. kiadását használták annak érdekében, hogy a 2007 és 2015 között diagnosztizált összes betegre kiterjedjen. A kizárási kritériumok a következők: (1) 18 évnél fiatalabb életkor; (2) 0 stádiumú vagy in situ tumor; (3) ismeretlen tumorstádium; (4) a primer tumor ismeretlen helye; (5) nem rendelkezésre álló stádiumbeosztási adatok; (6) a beteg elhunyt és a halál oka ismeretlen; és (7) korábbi rákos megbetegedés (1. ábra).
2.2. A betegcsoportba való bekerülés. Adatforrás
A SEER-adatbázis a Nemzeti Rákintézet által gyűjtött adatokból áll. A SEER program a rák előfordulási és túlélési adatait az Egyesült Államok lakossági rákregiszterek segítségével gyűjti és teszi közzé, amelyek az Egyesült Államok lakosságának mintegy 28%-át foglalják magukban. A program rutinszerűen gyűjti a betegek demográfiai adatait, a daganat helyét, a daganat morfológiáját, a stádiumbeosztást, a sebészeti kezelést és a nyomon követést.
3. Fő eredménymérések
Az elsődlegesen érdekelt eredményünk a teljes túlélés (OS) és a vastagbélrákra jellemző túlélés (CSS) volt a jobb és bal oldali vastagbélrákok között. Másodlagos kimeneti eredmény a bal- vagy jobboldali daganatként való megjelenés valószínűsége volt az I-IV. stádiumok esetében. A jobb oldali rákokat a cecum, a felszálló vastagbél, a májhajlat és a haránt vastagbél, míg a bal oldali rákokat a léphajlat, a leszálló vastagbél, a szigmabél és a rectosigmoidális átmenet alapján számították ki. A túlélést a nem túlélők esetében a diagnózis felállításától a halál időpontjáig tartó hónapokban becsültük; a túlélők esetében a nyomonkövetési időszak végét használtuk a túlélés megállapításához. A betegeket életkoruk alapján három csoportba soroltuk: fiatal (<50 év -49 ), középkorú (50-69 év) és időskorú (70 év vagy idősebb ) betegek.
3.1. Statisztikai elemzés
A kiindulási jellemzőket és a csoportkülönbségeket a Pearson-féle Chi-négyzet (X2) arányteszt segítségével hasonlítottuk össze. A nem parametrikus változókat a Mann-Whitney-U teszt segítségével hasonlították össze. A túlélési elemzéshez a Kaplan-Meier-módszert, a túlélési függvények egyenlőségének vizsgálatához pedig a logrank-tesztet alkalmaztuk. A folytonos változókat a Student t-próbával elemezték. Lépésenkénti többváltozós Cox-regressziós modelleket építettünk a forward módszerrel, a demográfiai alapadatok, a kezelés és a tumor jellemzőihez igazítva. A kiigazított modellekben szereplő változók p-értéke <0,05 volt az egyváltozós elemzésben a kimenetel szempontjából. Ezek a változók akkor maradtak a végső modellben, ha a végső kiigazított modellben még mindig szignifikánsak voltak P<0,05 mellett, mivel a <0,05 p-értéket ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikánsnak tekintették.
Módosított Poisson-megközelítést használtak általánosított lineáris modellel (glm) a kockázati arány (RR) és a robusztus hibavariánsok módszerével számított konfidenciaintervallumok becsléséhez . A modell kiválasztása az Akaike információs kritérium (AIC) segítségével történt . A legkisebb AIC-vel (244872) rendelkező modellt választottuk ki. Minden statisztikai elemzést a Stata 14.2-es verziójával (StataCorp, College Station, Texas, USA) végeztünk.
4. Eredmények
4.1. Eredmények
4. Vizsgálati populáció
A 612 291 olyan beteg közül, akiknél a CC szövettani diagnózisa megerősítést nyert, kizárták azokat, akiknél a diagnózis rosszindulatú daganat , végbélrák és egyéb, nem érdekes daganat volt (1. ábra). A végső elemzésben 163 980 beteget használtak fel. A végső elemzésben felhasznált betegek kizárási és felvételi kritériumait az 1. ábra mutatja.
4.2. Betegjellemzők
A 163 980 beteg közül 85 779 (52,3%) jobb oldali CC (RCC) és 78 201 (47,7%) bal oldali CC (LCC) volt. Az átlagéletkor (±SD) . Az AJCC CC-stádium eloszlása 24,1%-ban I. stádiumú, 27,3%-ban II. stádiumú, 28,2%-ban III. stádiumú és 20,4%-ban IV. stádiumú volt (1. táblázat). A T4 vastagbélrákok esetében a jobb oldali rákok nagyobb valószínűséggel voltak T4-esek (14 490 ), mint a bal oldali vastagbélrákok (12 069 %), . A RCC-k szintén nagyobb valószínűséggel voltak N2-esek (14 311 ), . A IV. stádiumú betegség esetében nem volt különbség a bal oldali és a jobb oldali rákok aránya között .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD = szórás, AJCC = American Joint Commission on Cancer, Nx = rák a közeli nyirokcsomókban nem mérhető, és <50 = 18-49.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A kockázati arány (RR) kiigazított módosított Poisson-regressziós megközelítésben az LCC-s betegek kisebb valószínűséggel voltak középkorúak (50-69) (RR = 0.84; 95% CI 0,83-0,85, p<0,001), idős (70-89) (RR = 0,61; 95% CI 0,60-0,62, p<0,001), mint a fiatalok (<50 év). Az LCC egyének nagyobb valószínűséggel voltak férfiak (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). A II. stádiumú rákok (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) kisebb valószínűséggel voltak LCC, és a IV. stádiumú (RR = 0,98, 95% CI 0,96-1,00, P = 0,028) betegségek csak kis mértékben, kisebb valószínűséggel voltak LCC . A III. (RR = 0,73; 95% CI 0,71-075) és IV. (RR = 0,68; 95% CI 0,65-0,71) fokozatú CC-k kisebb valószínűséggel voltak LCC-k (lásd 2. táblázat).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referencia; NOS = másként nem meghatározott.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.3. táblázat. Vastagbélrák lateralitása és túlélés
A jobb oldali vastagbélrák medián teljes túlélése (OS) 87 hónap volt. A bal oldali vastagbélrák (LCC) esetében a medián OS-t nem lehetett meghatározni, mivel az LCC-s betegek több mint 50%-a még élt az elemzés időpontjában (2. ábra). A rák-specifikus túlélés mediánját sem az LCC, sem az RCC esetében nem sikerült meghatározni, mivel az adatállományba bevont betegek több mint fele még élt az elemzés idején (S1. kiegészítő ábra). A III. és IV. stádiumú betegségek esetében a medián OS 101, illetve 17 hónap volt (3. ábra), míg a IV. stádiumú betegségek esetében a medián CSS 18 hónap volt (S2. kiegészítő ábra). A vastagbélrák-stádiumok OS-jét oldalanként rétegezve a 4(a), 4(b), 4(c) és 4(d) ábrák mutatják. A kiigazított Cox arányos Hazard modellben az LCC-vel rendelkezők OS-je jobb volt (kiigazított HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001) . Az I. stádiumú (aHR = 0,90; 95% CI 0,86-0,95, p<0,001), III. stádiumú (aHR = 0,85; 95% CI 0,82-0,88, p<0,001) és IV. stádiumú (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,0001) LCC esetén jobb, a II. stádiumú (aHR = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p=0,004) LCC esetén rosszabb OS volt.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referencia; HR = hazard ratio.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a) Kaplan-Meier túlélési függvény a teljes túlélésre (OS) a vastagbélrák oldalisága/lateralitás esetén, 1. stádium
(b) Kaplan-Meier túlélési függvény a vastagbélrák oldalirányúság/lateralitás teljes túlélésére (OS), 2. stádium
(c) Kaplan-Meier túlélési függvény a vastagbélrák oldalirányúság/lateralitás teljes túlélésére (OS), 3. stádium
(d) Kaplan-Meier túlélési függvény a vastagbélrák oldalirányúság/lateralitás teljes túlélésére (OS), 4. stádium
(a) Kaplan-Meier túlélési függvény a teljes túlélésre (OS) a vastagbélrák oldalisága/lateralitás, 1. stádium
(b) Kaplan-Meier túlélési függvény a teljes túlélésre (OS) a vastagbélrák oldalisága/lateralitás esetén, 2. stádium
(c) Kaplan-Meier túlélési függvény a teljes túlélésre (OS) a vastagbélrák oldalirányúsága/lateralitás, 3. stádium
(d) Kaplan-Meier túlélési függvény az általános túlélésre (OS) a vastagbélrák oldalirányúsága/lateralitás, 4. stádium
A CC-specifikus túlélés (CSS) jobb volt az LCC esetében (aHR = 0.87; 95% CI 0,85-0,89, p<0,001) az RCC-vel szemben. Bár a CSS rosszabb volt az LCC esetében a II. stádiumban (aHR = 1,30, 95% CI 1,23-1,38, p<0,001), jobb volt a III. stádiumban (aHR = 0,84; 95% CI 0,80-0,87, p<0,001) és a IV. stádiumban (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,001) (4. táblázat).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A teljes kohorszra vonatkozóan a 3 és 5 éves teljes túlélés 70,0%, illetve 60,2% volt (p<0,05). A 3 éves teljes túlélés az RCC és az LCC esetében 67,6% és 72,5% volt (p<0,001), míg az 5 éves teljes túlélés 58,1% volt az RCC és 62,4% az LCC esetében (P=0,003).
5. Megbeszélés
Eredményeink azt mutatják, hogy a lateralitás hatással van az OS-re és a CSS-re mind a korai, mind a késői stádiumú CC esetében. Az LCC az I., III. vagy IV. stádiumú betegséggel jelentkező egyének körében az RCC-hez képest jobb OS-hez és CSS-hez társul. A még tisztázásra váró okok miatt azonban a II. stádiumú betegségben szenvedő betegeknél rosszabb OS és CSS volt, ha a primer daganat a bal oldalon helyezkedett el. Azt is megfigyeltük, hogy az LCC-ben szenvedő egyének nagyobb valószínűséggel voltak fiatalok, míg az RCC-k gyakrabban fordultak elő az idősebb kohorszban.
Eredményeink összhangban vannak a Lim és munkatársai 2017-es tanulmányában közöltekkel. A vizsgálók 414 dél-koreai beteg retrospektív elemzését végezték el, és megállapították, hogy az RCC-s betegek gyakrabban mutattak be nagyobb neoplazmát és előrehaladottabb csomóponti betegséget az LCC-s betegekhez képest. Az RCC-seknél az 5 éves OS is rosszabb volt, mint az LCC-seknél (82,1%, illetve 88,7%). Elemzésünk hasonló eredményeket tárt fel: az RCC-s betegek 5 éves OS értéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az LCC-s betegeké, 58,1%, illetve 62,4%.
A Petrelli és munkatársai által készített szisztematikus áttekintés és metaanalízis megerősítette, hogy az LCC az RCC-hez képest szignifikánsan alacsonyabb halálozási kockázattal jár . A Petrelli-csoport 66 tanulmány több mint 1,4 millió betegét elemezte, és arra a következtetésre jutott, hogy “a vastagbél bal oldalán lévő daganat viselése szignifikánsan 19%-kal alacsonyabb abszolút halálozási kockázattal jár”. Figyelemre méltó, hogy a lateralitásnak olyan prognosztikai értéke volt, amely független volt a stádiumtól, a faji hovatartozástól és az adjuváns kemoterápiától. A Petrelli-csoport azt is kimutatta, hogy az LCC és az RCC közötti túlélési eltérés a IV. stádiumú betegségben szenvedő egyének körében a legjelentősebb. A mi elemzésünk azt mutatta, hogy az LCC általános túlélési előnye elsősorban az I., III. és IV. stádiumú betegségben szenvedő betegeknél mutatkozott meg. Sőt, a bal oldali daganatok paradox módon negatív prognosztikai tényezőt jelentettek a II. stádiumú betegségben szenvedő betegek körében (4. táblázat). A Petrelli-csoport megfigyelte, hogy a mikroszatellita-instabilitás (MSI) jelenléte kedvező kimenetelhez társult a II. stádiumú CC-ben. Érdekes módon, még nem tisztázott okok miatt a II. stádiumú RCC nagyobb valószínűséggel MSI-pozitív, mint a II. stádiumú LCC. Ezért a II. stádiumú RCC-hez társuló hosszabb túlélés összefügghet az MSI-vel.
Nem szabad figyelmen kívül hagyni az ellentmondásos eredményekről beszámoló tanulmányokat. A Karim és munkatársai által nemrégiben végzett populációs alapú retrospektív kohorszvizsgálatban a szerzők a kanadai Ontario tartomány adatait használták fel, és nem találtak szignifikáns különbséget a túlélésben az LCC és az RCC összehasonlításakor, és arra a következtetésre jutottak, hogy “a betegség lateralitása nincs összefüggésben a hosszú távú OS vagy CSS értékekkel” . Érdekes módon azonban a kutatók megfigyelték, hogy az RCC nagyobb valószínűséggel volt T4-es stádiumú és rosszul differenciált szövettani jellemzőkkel rendelkező, mint az LCC; nem világos, hogy a túlélés miért volt hasonló a két csoport között az RCC agresszívabb jellemzői ellenére. A Karim-csoport vizsgálatának korlátai közé tartozik, hogy nem igazították ki a CC prognosztikai tényezőit jelentő zavaró tényezőket, mint például a faji és etnikai hovatartozást. Valóban, a CC halálozási aránya jelentősen eltér a különböző etnikai csoportok között , és így e zavaró tényezőkre való kiigazítás elmaradása a Karim és munkatársai tanulmányának jelentős korlátja volt.
A lateralitással összefüggő legjelentősebb túléléscsökkenés a IV. stádiumú betegségben szenvedő betegeknél figyelhető meg. Eredményeink összhangban vannak más tanulmányokkal, amelyek jelentősen csökkent túlélést mutatnak az RCC-ben szenvedő egyének körében az LCC-ben szenvedőkhöz képest . Ezt Loupakis és Paski és munkatársai két különálló tanulmányban is meggyőzően bizonyították. A Loupakis csoport három független kohorszban értékelte a tumor lokalizációja és a túlélési paraméterek közötti összefüggést a korábban kezeletlen IV. stádiumú CC-ben szenvedő, első vonalbeli kemoterápiában ± bevacizumabban részesülő betegeknél: egy prospektív farmakogenetikai vizsgálatban (PROVETTA) és két randomizált III. fázisú vizsgálatban, az AVF2107g és a NO16966-ban. A PROVETTA vizsgálatban az LCC-s betegek jobb OS-t mutattak. Ez volt a helyzet az AVF2107g és az NO16966 vizsgálatokban is. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a primer tumor elhelyezkedése fontos prognosztikai tényező a korábban nem kezelt IV. stádiumú CC-ben.
Eredményeinket több hipotézis is magyarázhatja. Jelentős immunológiai különbségek vannak a proximális és a disztális vastagbél között . A gyulladás, a hámsérülés és a fokozott sejtpermeabilitás a vastagbél proximális régiójában a leggyakoribb . A feltételezések szerint ezek a folyamatok a bél ezen régiójában jelen lévő egyedi mikrobiom által szekretált interleukin-6-nak köszönhetőek. Ezért elképzelhető, hogy az RCC-ben megfigyelt rossz prognózis részben egy krónikus gyulladásos folyamatnak és az azt követő karcinogenezisnek köszönhető. Valóban, egyes szerzők feltételezik, hogy a proinflammatorikus citokinek downstream termelése elősegíti az agresszív CC-t a fokozott hámproliferáció, az apoptózis károsodása és/vagy az angiogenezis révén .
A mikroszatellita instabilitású (MSI) vastagbélrákok jelentősen jobb prognózissal rendelkeznek . A jobb oldali vastagbélrákokról ismert, hogy magas MSI-vel rendelkeznek. Az MSI jelenléte önmagában talán nem képes megmagyarázni a jobb oldali és bal oldali vastagbélrákok közötti halálozási különbséget. Phipps és munkatársai fokozott MSI-pozitivitást találtak RCC-ben, de az általános kimenetel és a túlélés még mindig rossz volt. Yamauchi és munkatársai további munkája megállapította, hogy a citozin-foszfát-guanin (CpG) sziget-metilátor fenotípus (CIMP-magas), az MSI-magas és a BRAF-mutációk gyakorisága fokozatosan nőtt a végbélből (<2,3%) a felszálló vastagbélbe (36-40%), majd a cecumban csökkent (12-22%) . A BRAF-mutációk és a CIMP-magas mutációk jelenléte rosszabb prognózissal jár együtt . Ez magyarázhatja az RCC rosszabb teljes túlélését a mi kohorszunkban.
Érdekes, hogy elemzésünk kimutatta, hogy a fiatal egyének gyakrabban érintettek LCC-ben, míg az RCC-k gyakrabban fordultak elő az idősek körében. Az életkor és a tumor lokalizációja közötti kapcsolat mögöttes okát még nem sikerült megállapítani. A növekvő életkor azonban negatív prognosztikai tényezőt jelent a vastagbélrákban . Ezért lehetséges, hogy a kohorszunkban az RCC-ben szenvedő egyéneknél megfigyelt rosszabb teljes túlélés összefügghet a betegek életkorával, a kísérő többszörös társbetegségekkel.
Az RCC-khez társuló rosszabb OS és CSS továbbá összefügghet a szűréssel. Számos tanulmány bizonyította ugyanis, hogy az LCC-k alacsonyabb incidenciája és mortalitása a kolonoszkópiával történő viszonylag korai diagnózisnak köszönhető . Míg az LCC-k nagyobb valószínűséggel jelentkeznek nyilvánvaló tünetekkel, például végbélvérzéssel és a bélszokások megváltozásával, ami korai ellátásra késztet, az RCC-k gyakrabban jelentkeznek finom tünetekkel, például mikrocitikus vérszegénységgel és fogyással, amelyek csak előrehaladott stádiumban mutathatók ki könnyen . Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az RCC-k nagyobb valószínűséggel voltak T4-es és előrehaladott nodális (N) stádiumúak, és ez összefügghet a késői diagnózissal.
A RCC-k az LCC-khez képest szignifikánsan nagyobb valószínűséggel voltak mucinózus (10,7% versus 5,0%) vagy szignettasejtes gyűrűs karcinóma (1,4% versus 0,7%). Ez összhangban van a korábbi irodalmi jelentésekkel . A mucinózus adenokarcinóma mucint termel, amely átvágja a tumorfalat és elősegíti a tumor kiterjedését; ez rossz prognózist, valamint rossz választ jelent a neoadjuváns és adjuváns kemoterápiákra . A FIRE 3 és a CALGB/SWOG 80405 vizsgálat alcsoportos elemzése valóban kimutatta, hogy az epidermális növekedési faktor receptor elleni terápia csökkent haszonnal jár az RCC-ben szenvedő betegeknél. A szignetgyűrűs karcinómák agresszívek és hajlamosak a kiterjedt intramurális terjedésre, valamint a peritoneális karcinomatózisra . Következésképpen ezek a daganatok összességében rossz prognózissal járnak . Az LCC-k jobb OS-je és CSS-je tehát annak köszönhető, hogy a mucinózus és a szignetgyűrűs karcinómák kevésbé hajlamosak a bal oldalon kialakulni.
Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, retrospektív jellege miatt nem tudtuk értékelni az ok-okozati összefüggéseket. Ezenkívül a vizsgálati terv természeténél fogva hajlamos a szelekciós torzításra. Másodszor, a SEER-adatbázis nem tartalmaz olyan ismert prognosztikai tényezőket, mint a dohányzási státusz, az étrend és az elhízás, és nem tartalmaz kiindulási adatokat a társbetegségekre vonatkozóan sem; ezért a többváltozós elemzés ellenére is fennállhat maradék zavaró tényező. A SEER-adatbázis nem tartalmaz információt a nem sebészeti célú rákellenes terápiákról sem. Továbbá nem lehetett meghatározni az olyan tumormarkereket, mint az MSI-státusz és a BRAF, amelyek prognosztikai értékkel bírnak. E korlátozások ellenére e vizsgálat fő erőssége a nagy mintanagyság, amely lehetővé teszi a CC lateralitás bemutatásának és túlélésének széles körű és általánosítható szemléletét.
6. Következtetések
Ebben a populáció-kohort vizsgálatban az LCC jobb OS és CSS túléléssel rendelkezik. Az általános túlélési előny az LCC esetében is megfigyelhető volt az I., III. és IV. stádiumban; a II. stádiumban azonban rosszabb túlélést észleltek. Az LCC önállóan kisebb valószínűséggel jelentkezik II. és IV. stádiumú betegségként. A vizsgálat eredményei alátámaszthatják a lateralitást, mint prognosztikai mutatót a vastagbélrák kezelésének mérlegelése során.
Adatok elérhetősége
Az adatok elérhetők a https://seer.cancer.gov/data címen, és kérésre hozzáférhetők.
Érdekütközések
A szerzők nem állnak kapcsolatban az iparral, és nincs a benyújtott kézirat szempontjából releváns potenciális pénzügyi összeférhetetlenség.
A szerzők hozzájárulása
Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma és Santhosh Ambika fogalmazták meg és tervezték meg a munkát. Mark B. Ulanja írta az eredeti kéziratot. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma és Santhosh Ambika támogatták a kézirat megírását. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma és Santhosh Ambika lektorálta a kéziratot. Mark B. Ulanja végezte a számításokat. Santhosh Ambika és Nageshwara Gullapalli felügyelte a projekt eredményeit. Minden szerző megvitatta az eredményeket és hozzájárult a végső kézirathoz.
Köszönet
Hálásak vagyunk Wei Yangnak, Ph.D., M.D., a Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statistics ügyvezető igazgatójának a javaslataiért és támogatásáért. Köszönjük továbbá Paschal Awingura Apanga, MBchB, Ph.D. Candidate (Epidemiology), University of Nevada, Reno, hozzájárulását és javaslatait a kézirat összeállítása során.
Kiegészítő anyagok
Kiegészítő 1. S1. ábra: Kaplan-Meier túlélési függvény a vastagbélrák-specifikus túlélésre (CSS) a jobb oldali vastagbélrák (RCC) és a bal oldali vastagbélrák (LCC) esetében. A görbe 5 év követés után szinte összefolyik. A vastagbélrák-specifikus túlélés mediánját nem lehetett kiszámítani a görbéből, mivel a vastagbélrákkal diagnosztizált betegek több mint fele még élt az elemzés idején.
Kiegészítés 2. S2. ábra: A vastagbélrák-specifikus túlélés (CSS) Kaplan-Meier-túlélési függvénye AJCC-stádiumok esetén. Az AJCC I. stádiumnak jobb a túlélése, ezt követi az AJCC II. majd az AJCC III. stádium. A legrosszabb túlélés az AJCC IV. Az AJCC I-III esetében a görbéből nem lehetett kiszámítani a CSS mediánját, mivel az elemzés időpontjában a vastagbélrákkal diagnosztizált betegek több mint fele még élt. AJCC I, AJCC II, AJCC III és AJCC IV = az American Joint Commission on Cancer (AJCC) 1., 2., 3. és 4. stádiuma.