Aflibercept

.

Az aflibercept egy oldható csalogató receptor, amely a szervezet natív receptorainál nagyobb affinitással köti a vaszkuláris endotél növekedési faktor-A (VEGF-A), VEGF-B és placenta növekedési faktor (PIGF) receptorokat. Azért nevezik csalogató receptornak, mert a VEGF nem kötődik eredeti receptoraihoz, és tévesen kötődik az aflibercepthez, ezáltal csökkentve a VEGF aktivitását.

A VEGF-A egy biokémiai jelzőfehérje, amely elősegíti az angiogenezist az egész szervezetben és a szemben. Azáltal, hogy csökkenti a VEGF-A natív receptorainak aktiválását, az aflibercept csökkenti az új erek későbbi növekedését.

A VEGF a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) család tagja. A VEGF géncsaládot a VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D és a placenta növekedési faktor (PlGF) alkotja, a 6p12 kromoszómán található. A VEGF receptoraihoz való kötődése az endotélsejtek proliferációjához és új erek növekedéséhez vezet, ezért kulcsszerepet játszik az angiogenezisben. Az új erek növekedése és fejlődése rendkívül összetett és összehangolt folyamat, amely receptoraktivációk kaszkádját igényli. Ebben a kaszkádban a VEGF a fiziológiás angiogenezis kezdeti és kritikus sebességkorlátozó lépését jelenti. A VEGF kritikus szerepét az angiogenezisben jól mutatja, hogy egyetlen VEGF allél elvesztése is hibás érképződést eredményezhet.

Kilenc VEGF-A izoforma létezik: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 és VEGF206. A szemben leggyakrabban előforduló izoforma a VEGF165. A VEGF165 egy szekretált heparinkötő homodimer 45 kDa glikoprotein, amelynek jelentős része a sejtfelszínhez kötődik. A VEGF a VEGFR-1 (Flt-1) és VEGFR-2 (KDR) endotélsejt-receptorok kötésével aktiválja az endotélsejteket, amelyek viszont intracelluláris jelátviteli kaszkádokat aktiválnak. Úgy gondolják, hogy a VEGFR-2 felelős elsősorban a VEGF jelátviteléért az angiogenezisben.

A VEGF-A szintjét emelkedettnek találták a neovaszkuláris (nedves) korral járó makuladegenerációban (AMD), diabéteszes makulaödémában és retinavéna elzáródásban szenvedő betegek üvegtestében. A chorioidealis neovaszkularizációt (CNV) AMD-ben számos esemény indíthatja el, mint például a lipidanyagcsere melléktermékeinek felhalmozódása, oxidatív stressz, a choriocapillaris véráramlás csökkenése és a Bruch-membrán változásai. A hipoxia bizonyítottan indukálja a VEGF gén átírását. Az anyagcserezavarra adott válaszként a retinális pigmenthám (RPE) és a retinaszövet különböző faktorokat, különösen VEGF-et termel, amelyek a CNV proliferációt indukálják. A VEGF-ről kimutatták, hogy kemo-attraktáns az endotélsejtek prekurzorai számára, ami egérmodellekben CNV-t okoz. A VEGF megakadályozza az endotélsejtek apoptózisát is. Ezenkívül a VEGF elősegíti az endotélsejtek metalloproteináz termelését, ami szöveti degradációt okoz, ami megkönnyíti az új erek invázióját. A VEGF az érpermeabilitás erőteljes agonistája, ami érszivárgást és makulaödémát okoz. A placenta növekedési faktor (PIGF) szinergikusan működhet a VEGF-fel, hozzájárulva az érgyulladáshoz és a leukociták beszivárgásához. A VEGF feltehetően a mikrovaszkuláris endotéliumban kialakuló fenesztrációk révén fokozottabb éráteresztő képességet okoz. Továbbá kimutatták, hogy a VEGF egerekben felszabályozza a leukociták ICAM-1-hez való adhézióját, ezáltal elősegíti az érpermeabilitást és a kapillárisok nem perfúzióját. Mindezek alapján a VEGF-aktivitás gátlása központi szerepet játszik a makulaödéma kezelésében és a progresszív kapilláris nem-perfúzió megelőzésében, különösen diabéteszes retinopátia és retinavéna elzáródás esetén.

A hatásmechanizmus

Az aflibercept egy 115 kDa fúziós fehérje. Egy IgG gerincből áll, amely a humán VEGFR1 és VEGFR2 extracelluláris VEGF-receptor szekvenciákhoz fuzionált. Szolubilis csalogató receptorként nagyobb affinitással köti a VEGF-A-t, mint annak természetes receptorai. Kísérleti modellben az aflibercept egyensúlyi disszociációs állandója (Kd, a kötési affinitással fordítottan arányos) a VEGF-A165-re 0,49 pM volt, szemben a kísérleti natív VEGFR1 és VEGFR2 9,33 pM és 88,8 pM értékével. Az aflibercept magas VEGF-affinitása megakadályozza a natív VEGF-receptorok későbbi kötődését és aktiválását. A csökkent VEGF-aktivitás csökkent angiogenezishez és érpermeabilitáshoz vezet. A PIGF és a VEGF-B gátlása szintén segítheti az angiogén állapotok kezelését. A PIGF-et összefüggésbe hozták az angiogenezissel, és számos betegségben, például a nedves AMD-ben emelkedett lehet. A VEGF-B túlexpresszióját nemrégiben összefüggésbe hozták a vér-retina battier retinális angiogenezis lebontásával. így a VEGF-A, a VEGF-B és a PIGF gátlása mind hozzájárulhat az aflibercept hatékonyságához.

Az aflibercept egyedülálló kötőhatással rendelkezik, és a VEGF-dimer mindkét oldalához kötődik, egy inert 1:1 komplexet alkotva, amelyet VEGF-csapdának is neveznek. Ezenkívül az aflibercept az egyetlen olyan gyógyszer a csoportjában, amely kötődik a PIGF-2-höz.

Alkalmazási javallatok

Szemészet

Az intravizális aflibercept injekciót (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) az FDA 2011-ben engedélyezte a neovaszkuláris (nedves) időskori makuladegeneráció (AMD) kezelésére két nagy klinikai vizsgálatot követően. Azóta engedélyezték a retinavéna elzáródását (RVO) követő makulaödéma, a diabéteszes makulaödéma (DME) és legutóbb a diabéteszes retinopátia (DR) kezelésére is DME-ben szenvedő betegeknél.

Onkológia

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, kifejlesztve a Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 5-flourouracil, leukovorin, irinotecan-(FOLFIRI) kombinációban, olyan metasztatikus vastagbélrákban (mCRC) szenvedő betegeknél javallott, akik rezisztensek az oxaliplatin-tartalmú kezelésre vagy annak hatására progresszió lépett fel. A Ziv-aflibercept ugyanazt a fehérjét (hatóanyagot) tartalmazza, mint az aflibercept, de kifejezetten intravénás infúzióként történő beadásra van formulázva. A ziv-afliberceptet nem szemészeti alkalmazásra szánják, mivel a ziv-aflibercept készítmény ozmolaritása jelentősen magasabb, mint az intravitreális aflibercept injekcióé. Az intravitreális ziv-afliberceptet azonban több szemészeti betegségben is sikerrel alkalmazták, elfogadható biztonsági profil mellett.

Intravitreális aflibercept injekció: Adagolás, beadás és előkészítés

Az intravitreális aflibercept injekció (IAI) engedélyezett adagja 2,0 mg 0,05 ml-ben. Az ajánlott adagolási rend és gyakoriság a betegség indikációjától függően változik:

• Neovaszkuláris (nedves) korfüggő makuladegeneráció (AMD) – Az aflibercept ajánlott adagja 2 mg (0,05 ml vagy 50 mikroliter), amelyet az első 12 hétig (3 hónapig) 4 hetente (havonta) intravitreális injekcióval adnak, majd ezt követően 8 hetente (2 hónapig) egyszer 2 mg (0,05 ml) intravitreális injekcióval.
• Makulaödéma retinavéna elzáródást (RVO) követően – Az aflibercept ajánlott adagja 2 mg (0,05 ml vagy 50 mikroliter), 4 hetente (havonta) egyszer intravitreális injekció formájában beadva
• Diabetikus makulaödéma (DME) és diabetikus retinopátia (DR) DME-s betegeknél – Az aflibercept ajánlott adagja 2 mg (0.05 ml vagy 50 mikroliter) intravitreális injekcióval 4 hetente (havonta) az első 5 injekció során, majd 2 mg (0,05 ml) intravitreális injekcióval 8 hetente (2 havonta) egyszer.

Az afliberceptet jellemzően transzkonjunktivális intravitreális injekcióval adják a hátsó szegmentumba a pars planán keresztül.

Az afliberceptet egy egyszer használatos, 3 ml-es, steril, üveg injekciós üvegben szállítják. Úgy tervezték, hogy 0,05 ml 40 mg/ml-t adjon. Hűtve kell tárolni 2-8 °C-on. Nem szabad lefagyasztani, és a dobozon és a tartály címkéjén feltüntetett dátumon túl nem szabad felhasználni.

Pivotal Trial Data Review of Ophthalmology in Ophthalmology

Az időskori makuladegeneráció (neovaszkuláris CNV-vel) – A VIEW 1 és a VIEW 2 két prospektív, multicentrikus, kettős maszkolású, randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollált 3. fázisú vizsgálat volt, amelyek az IAI különböző dózisainak és adagolási sémáinak hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták a ranibizumabbal összehasonlítva egy nem alsóbbrendűségi paradigma keretében nedves AMD-ben. A két vizsgálatban összesen 2457 beteget randomizáltak. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik 52 hét alatt megőrizték a látásukat (15 ETDRS betűnél kisebb mértékű látásvesztésként definiálva) a kiindulási értékhez képest. A betegeket 96 hétig követték. Az 1. táblázat összefoglalja a VIEW 1 és a VIEW 2 legfontosabb hatékonysági eredményeit.

Mellékhatások

A VIEW 1 és VIEW 2 vizsgálatok 96. hetében a leggyakoribb szemészeti mellékhatások (a betegek >10%-a a teljes vizsgálati populációban) a kötőhártya-vérzés, a szemfájdalom, a retinavérzés és a csökkent látásélesség voltak. A leggyakoribb súlyos, nem szemészeti mellékhatások (a betegek >1%-a a teljes vizsgálati populációban) az esések, a tüdőgyulladás, a szívinfarktus és a pitvarfibrilláció voltak. Az Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) kritériumai szerint meghatározott artériás tromboembóliás események (ATE) előfordulása 3,2% volt a ranibizumabot kapó betegeknél és 3,3% az IAI-t kapó betegeknél. Összességében a nemkívánatos események ritkák voltak, és minden kezelési csoportban hasonló arányban fordultak elő.

Diabéteszes makulaödéma (DME) – A VIVID és a VISTA két prospektív, multicentrikus, kettős maszkolású, randomizált, lézerrel kontrollált 3. fázisú vizsgálat volt, amelyek az IAI hatékonyságát és biztonságosságát értékelték a lézerrel összehasonlítva DME-ben szenvedő betegeknél. A két vizsgálatban összesen 872 beteget randomizáltak. A VIVID és a VISTA elsődleges végpontja a BCVA átlagos változása volt a kiindulási értékhez képest az 52. héten, az ETDRS levélpontszámmal mérve. A betegeket összesen 148 hétig követték. A 2. táblázat összefoglalja a két vizsgálat legfontosabb hatékonysági eredményeit.

Mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a 100. hétig az IAI-t kapó betegek > 10%-ánál fordultak elő, a kötőhártya-vérzés, a szürkehályog és a szemfájdalom voltak. A nem szemészeti SAE-k előfordulási gyakorisága némileg magasabb volt néhány esemény esetében a kombinált IAI-csoportban (pl. vérszegénység és agyi érkatasztrófa), mások esetében pedig a lézercsoportban (pl. akut szívinfarktus és akut szívelégtelenség), nyilvánvaló általános tendencia nélkül. Az APTC-kritériumok szerint meghatározott artériás tromboembóliás események hasonló arányban fordultak elő az IAI kezelési csoportokban és a lézeres kontrollcsoportban.

Diabéteszes retinopátia (DR) DME-ben szenvedő betegeknél – A VIVID és VISTA vizsgálatokban a betegek diabéteszes retinopátia súlyossági pontszámát (DRSS) a vizsgálat kezdetén és azt követően körülbelül 6 havonta értékelték a vizsgálat időtartama alatt. A vizsgálatok másodlagos végpontjaként szerepelt azon betegek aránya, akiknél a DRSS 100 hét alatt > 2 fokozatú javulást tapasztaltak. A VIVID-ben a betegek 29,3%-a javult legalább 2 lépcsőfokot az ETDRS-DRSS-ben a kiindulási értékhez képest az IAI 2 mg q4 hetes adagolásával és 32,6%-a az IAI 2 mg q8 hetes adagolásával, szemben a lézeres kontrollcsoport 8,2%-ával. A VISTA-ban a betegek 37,1%-a javult legalább 2 lépcsőfokot az ETDRS-DRSS-ben a kiindulási értékhez képest Q4 hetes adagolással és 37,1%-a Q8 hetes adagolással, szemben a lézeres kontrollcsoport 15,6%-ával.

Maculaödéma a retinavéna elzáródása miatt (RVO)

Maculaödéma a központi RVO miatt (CRVO) – A COPERNICUS és a GALILEO két prospektív, multicentrikus, kettős maszkolású, randomizált, látszatkontrollos 3. fázisú vizsgálat volt, amelyek a havi (2 mg q4 hetente) IAI hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták a látszathoz képest CRVO-s betegeknél. A két vizsgálatban összesen 361 beteget randomizáltak. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a 24. héten legalább 15 betűvel javult a BCVA. A 3. táblázat összefoglalja a két vizsgálat legfontosabb hatékonysági eredményeit.

Mellékhatások

A COPERNICUS-ban az 52. hétig az IAI-karban a leggyakoribb szemészeti mellékhatások a kötőhártya-vérzés, a szemfájdalom és a makulopátia voltak. Az 52. héten a leggyakoribb szemészeti nemkívánatos esemény a látszat/IAI karban a megnövekedett szemnyomás volt. A 24. hétig a GALILEO-ban az IAI-val kezelt szemek leggyakoribb nemkívánatos szemészeti eseményei a szemfájdalom, a megnövekedett IOP és a kötőhártya-vérzés voltak. A 24. héttől az 52. hétig a GALILEO-ban a makulaödéma súlyosbodása, a megnövekedett IOP és a látásélesség csökkenése volt a leggyakoribb szemészeti mellékhatás. Az 52. héten a COPERNICUS-ban mindkét vizsgálati ágban a magas vérnyomás és a felső légúti fertőzés volt a leggyakoribb nem szemészeti mellékhatás, míg a GALILEO-ban az 52. héten mindkét vizsgálati ágban az orrgaratgyulladás volt a leggyakoribb nem szemészeti mellékhatás. Az APTC által meghatározott arteriothromboembóliás események ritkák voltak, és hasonló gyakorisággal fordultak elő az IAI- és a látszatkarban az 52. héten mind a COPERNICUS-ban, mind a GALILEO-ban.

Maculaödéma az elágazó RVO miatt (BRVO) – A VIBRANT egy prospektív, multicentrikus, kettős maszkolású, randomizált, lézerrel kontrollált 3. fázisú vizsgálat volt, amely a havi (2 mg q4 héten) IAI hatékonyságát és biztonságosságát értékelte a lézerrel összehasonlítva BRVO-ban szenvedő betegeknél. Összesen 183 beteget randomizáltak. A VIBRANT elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 24. héten a BCVA legalább 15 ETDRS betűvel javult. A 4. táblázat összefoglalja a VIBRANT-vizsgálat legfontosabb eredményeit a 24. és az 52. héten.

Mellékhatások

Az 52. héten az IAI- és a lézeres kezelési csoportban a leggyakoribb szemészeti mellékhatás a kötőhártya-vérzés volt. A nem szemészeti SAE-k aránya magasabb volt az IAI csoportban, mint a lézeres kontrollcsoportban. A tüdőgyulladás, a vérszegénység és a dehidratáció voltak az egyetlen olyan súlyos nemkívánatos esemény, amely két vagy több betegnél fordult elő bármelyik vizsgálati ágban. A lézeres kontrollcsoportban 2 APTC által meghatározott arteriothromboembóliás esemény (ATE) történt, az IAI-csoportban pedig nem fordult elő ATE.

Figyelmeztetés, biztonságosság és óvintézkedések szemészeti alkalmazás esetén

Három fő figyelmeztetést és óvintézkedést jegyeztek fel: 1) Ritkán endophthalmitist és retinaleválást jelentettek intravitreális injekciót követően, beleértve az intravitreális aflibercept injekciót is. 2) Az intravitreális injekciót követő 60 percen belül akut szemnyomás emelkedést jelentettek, beleértve az intravitreális aflibercept injekciót is. 3) Ritkán artériás tromboembóliás eseményeket jelentettek a VEGF-gátlók intravitreális beadása után, beleértve az intravitreális aflibercept injekciót is. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (>5%) közé tartozik a kötőhártya-vérzés, szemfájdalom, szürkehályog, üvegtest-lebegés, szemnyomás-emelkedés és üvegtest-leválás.

Bakteriális endophthalmitist jelentettek valamennyi intravitreális anti-VEGF gyógyszer alkalmazását követően. Nagy retrospektív áttekintések szerint az intravitreális anti-VEGF gyógyszerekkel történő fertőzések aránya 0,022% és 0,16% között van.

Megfontolások és összehasonlítások

Az intravitreális afliberceptet, a bevacizumabot és a ranibizumabot gyakran alkalmazzák különböző retina betegségek kezelésére. Néhány kulcsfontosságú összehasonlítási területet sorolunk fel.

Amint korábban említettük, az aflibercept egy 115 kDa-os oldható csalogató receptor, amely a VEGF-A-t és a PIGF-et nagyobb affinitással köti, mint azok természetes receptorai, gátolva a VEGF-receptorok későbbi kötődését és aktiválását. A bevacizumab és a ranibizumab másrészt egy monoklonális antitest, illetve egy antitestfragmentum, amelyek az oldható VEGF-hez kötődnek, és gátolják annak az endotélsejtek felszínén lévő receptorokhoz való kötődését.

Az aflibercept a bevacizumabhoz és a ranibizumabhoz képest egyedülálló kötőhatással rendelkezik. A VEGF dimer mindkét oldalához kötődik, 1:1 arányú inert komplexet alkotva. A ranibizumab szintén egyetlen VEGF-molekulához kötődik, de csak az egyik oldalon. A bevacizumab ezzel szemben több VEGF-molekulához is képes kötődni. Az aflibercept egyedülálló abban, hogy több VEGF-A izoformához is képes kötődni. E három VEGF-gátló in vitro összehasonlítása azt mutatta, hogy az aflibercept rendelkezik a legnagyobb affinitással, jelentős mértékben (94-szeresére) a VEGF-A165-re. Ezenkívül az aflibercept volt az egyetlen olyan gyógyszer, amelyik kötődött a PIGF-2-höz.

A matematikai modellezésen alapuló becsült felezési idő azt mutatta, hogy az aflibercept intravitreális felezési ideje 7,13 nap, szemben a ranibizumab 4,75 napos és a bevacizumab 8,25 napos intravitreális felezési idejével.

A súlyos szisztémás mellékhatások előfordulása mindhárom gyógyszer esetében ritka, különösen az arteriotrombotikus események és a halálozás előfordulása mindhárom gyógyszer esetében hasonlónak bizonyult.

Az afliberceptet 2011-ben engedélyezték szemészeti alkalmazásra. A ranibizumabot 2006 júniusában engedélyezték. A bevacizumab intravénás formulájának off-label alkalmazását 2005 közepe táján szemészeti betegségek kezelésére intravitreális útra keverték.

T protokoll: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T egy kétéves, randomizált, többközpontú klinikai vizsgálat 89 egyesült államokbeli helyszínen, amely az intravitreális aflibercept, bevacizumab és ranibizumab biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálja 20/32 és 20/320 közötti látásélességű, centrális eredetű DME-s betegeknél. Ezt a független vizsgálatot a National Institutes of Health (NIH) támogatta, és ez volt az első randomizált klinikai vizsgálat, amely ezt a három anti-VEGF gyógyszert hasonlította össze bármilyen indikációban. A vizsgálatba 660 beteget vontak be. Az elsődleges végpont a látásélesség átlagos változása volt a kiindulási értékhez képest egy év múlva.

Az eredmények azt mutatták, hogy mindhárom gyógyszer biztonságos és hatékony volt. Az elsődleges végpont 1. évében az intravitreális aflibercept szignifikánsan nagyobb látásélesség-javulást mutatott mind a bevacizumabhoz, mind a ranibizumabhoz képest, különösen a rosszabb látásélességgel jelentkező betegeknél. Ebben a vizsgálatban a látásélesség alapján prospektívan 20/40 vagy jobb és 20/50 vagy rosszabb alcsoportokat határoztak meg (előre meghatározott alcsoportok). A 20/40-es vagy jobb látásélességű csoportban nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a három gyógyszer között. A 20/50-es vagy rosszabb látást mutató csoportban az intravitreális aflibercept statisztikailag szignifikánsan jobb látásélességet mutatott a havi injekciókkal. Az intravitreális aflibercept csoportban kevesebb injekciót (egy év alatt egy injekcióval kevesebbet) és lézeres fotokoagulációs kezelést jelentettek. Mindhárom csoportban hasonló gyakorisággal jelentettek szemészeti és szisztémás nemkívánatos eseményeket (a legfontosabb biztonsági mutatókban nem voltak statisztikailag szignifikáns különbségek).

Költségek összehasonlítása

Az intravitreális aflibercept egyszeri adagja (~1.850 USD/dózis) hasonló költségű, mint a ranibizumab (~1.950 USD/dózis 0,5 mg-os adag esetén), bár jelentősen drágább, mint az összetett bevacizumab (~50 USD/dózis). Az FDA által jóváhagyott intravitreális aflibercept kezelési ütemterve DME és AMD esetén azonban kevesebb injekciót jelez az idő múlásával, mint a ranibizumab FDA által jóváhagyott kezelési ütemterve.

Mindhárom gyógyszer biztonságosnak és hatékonynak tekinthető a neovaszkuláris (nedves) időskori makuladegeneráció (AMD), a retinavéna elzáródását (RVO) követő makulaödéma, a diabéteszes makulaödéma (DME) és újabban a diabéteszes retinopátia (DR) kezelésére DME-s betegeknél. Mindhárom gyógyszert széles körben alkalmazzák az USA-ban és világszerte.

Megköszönések

Original Author: Christian Swinney B.A. és Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Kiegészítő források