Alfa1-antitripszinhiány

Számos olyan örökletes anyagcsere-betegség létezik, amely kóros hatással lehet a májra. Sok esetben ezeknek a betegségeknek a májkomponense csak egy általánosabb szisztémás rendellenesség epifenoménje. Ilyen epifenomének például a glikogén- és lipidraktározási betegségek, amelyekben a hepatomegália a mögöttes anyagcsere-hiba megnyilvánulása, bár nem feltétlenül a máj a fő célszerv. Van azonban három olyan genetikailag meghatározott betegség, amelyekben a máj lehet a fő célszerv, és a betegség akut, szubakut vagy krónikus manifesztációi a korai vagy későbbi életkorban jelentkezhetnek. Ezek az örökletes hemokromatózis (HH), a vastúlterhelés egyik fő rendellenessége, a Wilson-kór, a réz-túlterhelés genetikai rendellenessége, és az alfa1-antitripszin (α1-AT) hiány, egy olyan rendellenesség, amelyben egy májban termelődő fehérje normális feldolgozása zavart szenved a májsejtben.

Az esetek egy részében ezeknek az állapotoknak a tudatosítását egy konkrét klinikai szindróma alapján felmerülő gyanú hozza magával. Más esetekben ezeket az állapotokat akkor kell kizárni, amikor nem specifikus májbetegség-eltérésekkel, például emelkedett májenzimszintekkel, hepatomegáliával vagy korábban nem diagnosztizált portális hipertóniával szembesülünk. A hemokromatózis esetében a korai diagnózis megközelítése egy lépéssel továbblépett, mivel tudatosult, hogy a vastúlterhelés markerei már jóval a májbetegség kialakulása előtt jelen lehetnek a szérumban. Ezek a fejezetek e három állapot tárgyalására összpontosítanak.

Az egyes kulcsfogalmak (1. keretes írás) mindhárom állapot esetében közösek, és már az elején hangsúlyozni kell őket. Először is, bár az örökletes májbetegség felismerése gyakran a gyakoribb okok (pl. vírusok, alkohol, autoimmunitás) kizárásának folyamata, fontos hangsúlyozni, hogy e metabolikus májbetegségek klinikai jellemzőinek ismerete elősegíti a proaktív diagnosztikai értékelést. Másodszor, az öröklött metabolikus májbetegségek manifesztálódhatnak gyermekkorban, vagy késleltethetők a felnőttkorig, és egyes esetekben a gyermek- vagy serdülőkor után visszafejlődhetnek, hogy aztán az élet későbbi szakaszában ismét megjelenjenek. Harmadszor, a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok megjelenésével e betegségek fenotípusos értékelése bizonyos esetekben genotípusos értékeléssel egészíthető ki. Negyedszer, a hatékony kezelések elérhetőségével drámai hatással volt a metabolikus májbetegségek prognózisára mind gyermekkorban, mind felnőttkorban, ami tovább hangsúlyozza a korai diagnózis fontosságát. Végezetül, számos betegségben (pl, α1-AT-hiány, Wilson-kór) a májtranszplantáció korrigálja a máj elsődleges biokémiai rendellenességét, és hatékonyan gyógyítja a betegséget.

Vissza a tetejére

Meghatározás

Az alfa1-antitripszin (α1-AT) hiány egy gyakori örökletes rendellenesség, amely a májban termelődő α1-AT fehérje májban való visszatartásával és a szérumban lévő α1-AT alacsony szintjével jár. Az α1-AT-hiány legsúlyosabb formájában a klinikai jellemzők közé tartozik a korán jelentkező emphysema, újszülöttkori hepatitis, krónikus hepatitis, cirrózis és hepatocelluláris karcinóma. A fenotípusos kifejeződés azonban az élet során rendkívül változó. Az α1-AT génje a 14. kromoszómán található, és a mutációk a proteáz inhibitor (PI) lókuszban egyetlen aminosav cseréjéhez vezetnek (342 lizin helyett glutaminsav), ami károsítja a mutáns géntermék szekrécióját, ami az α1-AT visszatartásához vezet a hepatocitában és alacsony α1-AT-szinthez a szérumban. Mivel a fenotípus autoszomális kodomináns öröklődéssel fejeződik ki, mindegyik allél a keringő α1-AT szint 50%-áért felelős. Körülbelül 100 allélváltozatot írtak le, amelyek közül csak néhány társul májbetegséggel. A Z allél az α1-AT maximális hiányával járó mutáció.

Back to Top

Epidemiológia

Ez a patogén PI Z allél az európai származású amerikai populációban 0,01 és 0,02 között van, a homozigóta hiányállapot a populáció 2000-7000-ből 1-et érint. A legnagyobb hiány a PI ZZ fenotípusban fordul elő, a közvetett epidemiológiai megközelítések és a közvetlenebb populáció-alapú szűrési módszerek becslése szerint az Egyesült Államokban körülbelül 60 000 ember homozigóta erre a fenotípusra. Skandináviában a Z allél gyakorisága lényegesen magasabb, ami 1600 élveszületésből egy PI ZZ-t eredményez. A PI Z allél túlnyomórészt a fehérekre korlátozódik, és ritkán fordul elő afroamerikaiaknál vagy ázsiaiaknál. Számos más allélkombináció is létezik, amelynek klinikai jelentősége lehet, beleértve az MZ heterozigóta állapotot és más kombinációkat, mint például a PI SZ, amelyek szintén α1-AT-hiánnyal járnak a szérumban.

Back to Top

Patofiziológia

Az α1-AT a vérben uralkodó szerin-PI, amely a szérumfehérje-elektroforézisen az alfa1-csúcsért felelős. Az α1-AT a szöveti proteinázok gátlásával működik, amelyek közé olyan enzimek tartoznak, mint a neutrofil elasztáz, a kathepszin G és különböző más proteinázok. Ez egy viszonylag kis molekulatömegű fehérje, amely 394 aminosavból és több szénhidrát oldalláncból áll. α1-AT szintén akut fázisú fehérje, és szintézise jelentősen megnövekedhet sérülés vagy gyulladás hatására.

Neve ellenére az α1-AT sokkal könnyebben reagál a neutrofil elasztázzal, mint a tripszinnel, egy kölcsönösen öngyilkos kölcsönhatásban, amely általában megfelelő védőernyőt tart fenn a neutrofil elasztáz elasztolitikus terhével szemben. Az α1-AT hiánya ezt az egyensúlyt az elasztolitikus lebontás javára tolja el, ami leggyakrabban emphysema formájában jelentkezik.

Az α1-AT szintézise a hepatocita endoplazmatikus retikulumában történik, és többszörös komplex hajtogatáson és szénhidrát-oldalláncok beillesztésén megy keresztül. Az α1-AT hiányáért felelős genetikai mutációk befolyásolhatják a szintézist, a sejtből való exportot és a proteináz-inhibitorként való működés képességét.

A Z variáns egyetlen pontmutációból ered, amely a 342. pozícióban a lizin glutaminsavval való helyettesítéséhez vezet. Az így keletkező variáns polipeptid viszonylag instabil, és az endoplazmatikus retikulumban polimerizálódik, ami a periodikus sav-Schiff (PAS)-pozitív globulusokat eredményezi, amelyek fénymikroszkópián láthatóak. Csak az ilyen típusú polimerizációhoz vezető α1-AT-változatok járnak együtt a májsejtek károsodásához vezető funkciógyarapodási hibával. A ritka “null” változatra nem jellemző az α1-AT felhalmozódása a hepatocitán belül, és nem jár májkárosodással.

A mutáns antitripszin polimerizációja ezzel szemben megakadályozza szekrécióját a hepatocitából, így a PI ZZ antitripszinnek csak mintegy 15%-a választódik ki a plazmába. A polimerizáció és a ritka nullváltozat egyaránt funkcióvesztéses hibát eredményez, ami növeli az emphysema kialakulásának kockázatát.

Az α1-AT génlókuszban mintegy 100 allélváltozatot írtak le, ami a keringő α1-AT fehérje fenotípusos jellemzői alapján összetett genetikai osztályozást eredményezett. A leggyakoribb variáns, a PI M, az amerikai fehér populáció körülbelül 95%-ában van jelen, és a funkcionális α1-AT normál szérumszintjéhez társuló normál variánsnak tekinthető. Csak körülbelül 15 allél (amely magában foglalja a hiány-, a diszfunkcionális és a nulla allélokat) társul májbetegséggel, tüdőbetegséggel vagy vérzési diathézissel. A hiányallélek, mint például a PI Z és a PI S, a keringő α1-AT csökkent szintjét eredményezhetik, de teljesen normálisan működő fehérjékkel. Az MM fenotípust ezért úgy jelöljük, hogy a keringő α1-AT koncentrációja 100%-os. A heterozigóta MZ kombináció 50%-át, az SZ 37,5%-át, a ZZ pedig 15%-át adja ennek a normális MM értéknek. A klinikai manifesztációhoz vezető α1-AT-hiányos állapotok kb. 95%-át PI ZZ homozigóták alkotják. Bizonyos allélok, mint például az S allél, akár homozigóta állapotban, akár az M alléllal társulva, úgy tűnik, hogy nem kapcsolódnak az endoplazmatikus retikulumon belül rendellenesen polimerizált molekulákhoz, és nem vonták őket felelősségre a máj- vagy tüdőbetegség kialakulásában, kivéve, ha a Z alléllal kombinálódnak. Ezeknek a különböző alléloknak a termékei megkülönböztető tulajdonságokkal rendelkeznek az izoelektromos fókuszálás során, ami lehetővé teszi a PI típusok specifikus azonosítását (lásd később, Diagnózis).

Vissza a tetejére

Tünetek és tünetek

Az α1-AT hiány és a gyermekkori májbetegség kapcsolatát először 1969-ben Harvey Sharp írta le a Minnesotai Egyetemen. Számos későbbi klinikai vizsgálatban megfigyelték, hogy a májbetegség előfordulása α1-AT-hiányban bimodális, és a gyermekeket újszülöttkorban vagy korai csecsemőkorban, ritkábban a felnőtteket késő középkorban érinti. Mindkét csoportban az α1-AT-hiány homozigóta formája az alapvető genetikai predetermináns (1. táblázat).

Az alfa1-antitripszin PI ZZ hiányban szenvedő gyermekek

Az α1-AT hiány klinikai megjelenésére vonatkozó információk nagy része ebben a populációban skandináviai tapasztalatokból származik. Az α1-AT-hiányos újszülöttek kétharmadának kóros a májenzimszintje, és körülbelül 10%-uknál az élet első évében tartós cholestasis alakul ki. Úgy tűnik, hogy e csecsemők közül sokan spontán remisszión mennek keresztül, és az eredetileg diagnosztizált újszülötteknek csak körülbelül 3%-a fejlődik fibrózis vagy cirrózis felé gyermek- és serdülőkorban. Mindazonáltal a gondos megfigyelés feltárta, hogy közülük sokuknak tartósan kóros májenzimszintjei vannak.

A betegség legteljesebben kifejezett formájával rendelkező újszülöttek akut újszülöttkori hepatitisre utaló jeleket mutatnak, túlnyomórészt konjugált hyperbilirubinémiával. Ez a sárgaság akár 1 évig is fennállhat, amihez a növekedési zavarok és a zsírban oldódó vitaminok felszívódási zavarának következménye társul. A fizikai tünetek közé tartozik a hepatomegália, a splenomegália és a koagulopátia lehetséges jelei.

Az alfa1-antitripszin PI ZZ-hiányos felnőttek

A legtöbb PI ZZ α1-AT-hiányos felnőttet a tüdőtünetek alapján azonosítják, és a krónikus obstruktív tüdőbetegség jeleit és tüneteit mutatják, az emphysema az ilyen fenotípusú egyének mintegy 80-100%-ánál alakul ki. Ezt az állapotot gyakran súlyosbítja a dohányzás. Az α1-AT-hiányhoz társuló emphysema jellegzetes vonásokkal rendelkezik, beleértve a korai kezdetet (az élet negyedik vagy ötödik évtizedében), a tüdőalapok túlsúlyos érintettségét és a panacináris patológiát. Ezzel szemben az α1-AT-hiányos emphysemában szenvedő egyének idősebbek, túlnyomórészt apikális és centrilobuláris emphysemával.

A társuló májbetegség előfordulási gyakoriságát valószínűleg alábecsülték, de e felnőttek 10-40%-ának lehetnek cirrózisra utaló nyomai. A cirrózis kockázata az életkor előrehaladtával nő, különösen a férfiaknál. Ezekben az esetekben egy 50 évnél idősebb férfi, akinél cirrózis, portális hipertónia vagy hepatocelluláris karcinóma mutatható ki, és nincs mögöttes hajlamosító ok, fel kell ébresztenie a gyanút a mögöttes anyagcsere-hibára, például hemokromatózisra vagy α1-AT-hiányra. A májbetegség jellemzői gyorsan progresszívnek tűnnek, ha ebben a stádiumban diagnosztizálják, és a májbetegség felismerésétől számított 4 éven belül nagy valószínűséggel bekövetkezik a halál.

Heterozigóta alfa1-antitripszinhiány

Egyetlen mutáns allél szerepét állította számos tanulmány az úgynevezett kriptogén májbetegség kialakulásában felnőtteknél. Mivel számos ilyen heterozigóta állapot intermedier α1-AT-hiányhoz társul, prospektív vizsgálatok elvégzésére lesz szükség a heterozigóta állapot patofiziológiai következményeinek értékelésére. A gyermekgyógyászatban nincs jele annak, hogy a heterozigóta α1-AT jelentős hosszú távú következményei lennének. Felnőtteknél azonban felmerült, hogy az egyetlen Z allél jelenléte növelheti a fogékonyságot, vagy szinergikusan hathat a májbetegség más kockázati tényezőivel. Ezek a társuló állapotok közé tartozik a krónikus vírushepatitis, az alkoholos májbetegség és a nem alkoholos steatohepatitis. E szinergikus állapotok közül sok gyulladásos reakcióval járhat együtt, ami az α1-AT polimerizációjának és lebomlásának további hibáihoz vezet a hepatocitán belül.

Vissza a tetejére

Diagnózis

Aα1-AT-hiány egy olyan örökletes anyagcserezavar példája, amelyben a fenotípus meghatározása egyben a genotípust is meghatározza (2. keretes írás). Az α1-AT szérumszintjének kvantitatív immunprecipitációval történő meghatározása nem elegendő bizonyíték az α1-AT-hiány diagnózisához. Ennek oka, hogy a szérumszintek tévesen megemelkedhetnek e fehérje különösen robusztus akut fázisválasza miatt. Ezért az α1-AT mennyiségi szintjének meghatározását fenotípusos elemzéssel kell kombinálni. Ez meghatározza a szérumban lévő PI-fehérje-variánsok fenotípusát, és izoelektromos fókuszálással történik. A hiány legsúlyosabb formájával rendelkező betegeknél az allélváltozat magasabb izoelektromos pontra vándorol, és PI ZZ fenotípusként, következésképpen PI ZZ genotípusként határozható meg. Az izoelektromos fókuszálás elektroforetikus mintázatának értelmezése meghatározza a homozigóta vagy heterozigóta állapotokat, és meghatározza a specifikus mutáns allélokat az anód és katód közötti relatív helyzetük alapján. Végül, a molekuláris genetikai eszközöket az egyes hibás allélok nukleotid kódoló szekvenciájának defektusának meghatározására populációs vizsgálatokhoz fejlesztették ki, de jelenleg nem állnak rutinszerűen rendelkezésre a diagnosztikai laboratóriumokban.

Epidemiológiai megfontolások megállapították az α1-AT küszöbértékét, amely szükséges a tüdő emphysemától való védelméhez. Ez a védő küszöbérték 80 mg/dL radiális diffúzióval, és 11 μM, ha a funkcionális elasztáz aktivitásra vonatkoztatjuk (normális értékek 150-350 mg/dL, illetve 20-53 μM). PI ZZ egyéneknél a szérum α1-AT szintek egy körülbelül 6 μM-os átlagérték körül csoportosulnak.

Az American Thoracic Society és az European Respiratory Society olyan irányelveket adott ki, amelyek az α1-AT hiányának vizsgálatát javasolják a következő esetekben: (1) korán kezdődő emphysema (45 évnél fiatalabbak); (2) emphysema elismert kockázati tényező hiányában; (3) emphysema feltűnő baziláris hiperlucenciával; (4) megmagyarázhatatlan májbetegség; (5) nekrotizáló panniculitis; (6) antiproteináz 3-pozitív vasculitis (C-ANCA pozitív vasculitis); (7) a családban az alábbiak bármelyike: emphysema, bronchiectasis, májbetegség vagy panniculitis; vagy (7) bronchiectasis nyilvánvaló ok nélkül.

A májbetegség manifesztációival rendelkező betegeknél a májbiopszia fénymikroszkópos és hisztokémiai, esetleg elektronmikroszkópos vizsgálata értékes a májbetegség stádiumának megállapításához és a hepatocitákon belüli PAS-pozitív-diasztázrezisztens globulusok azonosításához. Újszülötteknél a gömböcskék homályosak és rosszul fejlettek lehetnek, de az életkor előrehaladtával növekednek. Felnőtt betegeknél különösen portális és periportális gyulladáshoz társulhatnak. A globulusok természetének megerősítése immunhisztokémiai módszerekkel, α1-AT ellenanyaghoz kapcsolt immunoperoxidáz alkalmazásával történhet. Végül, e gömböcskék elhelyezkedése az endoplazmatikus retikulumban elektronmikroszkópiával igazolható.

Vissza a tetejére

Kezelés

Az előrehaladott és dekompenzálódó májbetegségben az egyetlen rendelkezésre álló módszer az ortotópos májátültetés (OLT). Ez a leggyakoribb örökletes rendellenesség, amely gyermekeknél májátültetéshez vezet. A Wilson-kórhoz hasonlóan az OLT kimenetele rendkívül jó, és a máj pótlása a recipiens számára a donor α1-AT fenotípusát biztosítja.

Az α1-AT májsejtekből történő szekrécióját befolyásoló újabb megközelítések hasznosnak bizonyulhatnak, de ezek a fejlesztés kísérleti stádiumban vannak. Végül, bár a génterápia megfontolása végső soron a legreményteljesebb megközelítést jelentheti az α1-AT-hiány esetében, ezt az aberráns mutáns gén eltávolításával kell elérni, ami jelentős kihívást jelent.

Mivel az α1-AT-hiány változó fenotípusú kifejeződéssel jár, ésszerű a betegeket a májkárosodás minden más lehetséges forrására, például az alkoholfogyasztásra tekintettel tanácsokkal ellátni. Hasonló megközelítést alkalmaztak a tüdőkárosodásban szenvedők esetében is – a betegek tanácsadása a dohányzás káros hatásaival kapcsolatban.

Az augmentációs terápia a tisztított, összevont humán plazma α1-AT exogén infúziójára utal. Adható heti, kétheti vagy havi rendszerességgel. Bár ez vált a tüdőtágulással járó α1-AT-hiányban a specifikus terápia fő támaszává, a módszer nem nyújt jelentős segítséget a májkárosodás javításában. Tanulmányok szerint az augmentáció csökkentheti a tüdőfertőzések számát, lassíthatja a tüdőfunkció hanyatlásának ütemét, csökkentheti a mortalitást, és csökkentheti a tüdőszövet elvesztésének mértékét a komputertomográfiás (CT) vizsgálat alapján.

Vissza a tetejére