Autoimmun poliendokrinopátia Candidiasis Ectodermális disztrófia: Insights into Genotype-Phenotype Correlation

Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) egy ritka autoszomális recesszív betegség, amelyet egyetlen gén, az autoimmun regulátor gén (AIRE) mutációja okoz, ami a tímuszban a T-sejt-tolerancia kudarcát eredményezi. A szindróma jellemzői a krónikus mucocutan candidiasis, a krónikus hypoparathyreosis és az Addison-kór. Az APECED-re számos autoimmun endokrin és nem endokrin manifesztáció is jellemző, és a fenotípus gyakran összetett. Ráadásul, bár az APECED monogén betegség, klinikai képét általában nagyfokú heterogenitás uralja mind a súlyosság, mind a komponensek száma tekintetében, még az azonos AIRE genotípussal rendelkező testvérek között is. A klinikai kifejeződés változatossága miatt a diagnózis felállítása kihívást jelenthet, és a tünetek megjelenése és a diagnózis felállítása között gyakran jelentős késedelem mutatkozik. Mivel a gyors diagnózis elengedhetetlen a súlyos szövődmények megelőzéséhez, a klinikusoknak tisztában kell lenniük minden gyanús tünettel és jellel. E tanulmány célja, hogy áttekintést adjon az APECED klinikai megjelenéséről és diagnosztikai kritériumairól, valamint a genotípus-fenotípus korrelációval kapcsolatos jelenlegi ismeretekre összpontosít.

1. Bevezetés

Autoimmun poliendokrinopátia candidiasis ectodermalis dystrophia (APECED) egy ritka autoszomális recesszív betegség (OMIM 240300), amelynek komplex klinikai fenotípusát évtizedek alatt fedezték fel. Az APECED az első olyan többszörös autoimmun betegség, amelyről kimutatták, hogy egyetlen gén, az autoimmun szabályozó gén (AIRE) mutációi okozzák, amely a 21q22.3-ra térképeződik, és egy 55 kDa fehérjét kódol, amely az immunrendszerrel kapcsolatos szervekben expresszálódó transzkripciós szabályozóként működik . Immunológiailag a betegséget a célszervek lymphocytás infiltrációja és a szérumban több meghatározott szövetre korlátozódó antigénnel szembeni autoantitestek megjelenése jellemzi, ami előre jelzi vagy korrelál a működési zavarral . A klinikai kifejeződés változatossága miatt a diagnózis gyakran kihívást jelenthet. Mivel a gyors diagnózis elengedhetetlen a súlyos szövődmények megelőzéséhez, a klinikusoknak tisztában kell lenniük minden gyanús tünettel és jellel. E cikk célja, hogy áttekintést adjon az APECED klinikai megjelenéséről és diagnosztikai kritériumairól. Emellett figyelmet fordítunk a genotípus-fenotípus korrelációval kapcsolatos jelenlegi ismeretekre.

2. Klinikai megjelenés

Az APECED általában gyermekkorban jelentkezik, de új betegségkomponensek akár az ötödik életévtizedben is megjelenhetnek. A klinikai képet általában nagyfokú heterogenitás jellemzi, és a fenotípus az érintettek között a súlyosság és a komponensek száma tekintetében nagymértékben eltér. Ez a változékonyság a különböző endokrin és nem endokrin szervekkel szembeni destruktív autoimmun reakciók rendkívül változatos mintázatát tükrözi. A krónikus mucocutan candidiasis (CMC), a krónikus hypoparathyreosis (CH) és az Addison-kór (AD) jelenti a szindróma klinikai jellemzőit, és az APECED klinikai diagnózisához e három fő komponens közül legalább kettő jelenléte szükséges. A legtöbb, de nem minden jelentett betegsorozatban a CMC az első jelként jelent meg. Valójában egy 23 iráni zsidó betegből álló sorozatban csak négynek volt viszonylag enyhe orális, átmeneti candidiasisza . Gyakran követi CH, 10 éves kor előtt, majd később mellékveseelégtelenség . A klasszikus triász (CMC, CH, AD) mellett az APECED fenotípusa számos endokrin és nem endokrin autoimmun manifesztációt tartalmaz, amelyek néhány esetben megelőzhetik a klasszikus triászt is. Tény, hogy 91 finn beteg közül 10-nél egy-három egyéb komponens 0,1-14 évvel a triász bármelyik fő elemének megjelenését megelőzően jelentkezett . A CMC-ben szenvedő alanyokon belül 21 betegnél 0,2-25 évvel a CH vagy az AD megjelenése előtt egytől hatig terjedő egyéb komponens volt jelen. A CMC az alapjául szolgáló immunhiány jele, így patogenezisében különbözik az APECED többszörös autoimmun manifesztációjától. Előnyösen a szájnyálkahártyát érinti, és az intermittáló angularis keilitis enyhe formáját okozza. Súlyosabb esetekben a szájnyálkahártya nagy részének gyulladása, hyperplasztikus CMC és atrófiás forma vékony nyálkahártyával és leukoplakiás területekkel. Előfordulhat nyelőcső- és bél candidiasis is, amelyet hasi fájdalom, puffadás és hasmenés jellemez. A tartósan fennálló orális és/vagy nyelőcső candidiasisban szenvedő betegeknél fokozott a nyelőcső laphámrák kockázata . A finn sorozatban a 25 év feletti betegek 10,5%-ánál alakult ki a szájüreg vagy a nyelőcső laphámrákja . Ez azt jelzi, hogy a karcinóma nem ritka ezeknél a betegeknél, és ezért a candidiasis agresszív kezelést igényel helyi gombaellenes szerekkel és jó szájhigiéniával együtt . Az APECED betegek fokozott CMC-érzékenységének kritikus mechanizmusai még mindig kevéssé ismertek, bár úgy tűnik, hogy a citokinekkel szembeni autoantitestek szerepet játszanak a patogenezisben. A közelmúltban feltételezték, hogy a Th17-hez kapcsolódó IL-22 és IL-17F citokinek elleni specifikus semlegesítő autoantitestek és a Th17 és Th22 sejtek egyidejű elvesztése szerepet játszik a CMC patogenezisében . Másrészt meg kell említeni, hogy feltételezték, hogy a krónikus candida-fertőzés autoimmun betegséget válthat ki a magas citokinszintek fennmaradásával járó krónikus gyulladás indukálásával.

A CH általában az első endokrin komponens. A hipokalcémia tünetei homályosak lehetnek izomgörcsökkel, enyhe paresztéziával és ügyetlenséggel hosszú ideig, mielőtt a diagnózis felállítására sor kerülne, és néha a hipokalcémia lázas betegség során kicsapódhat, amely grand-mal típusú rohamokkal jelentkezik. Az APECED-betegeknél korábban a hypoparathyreosis kialakulásával összefüggésbe hozott jelölt autoantigének, mivel a kalciumérzékelő receptor (Ca-S-R) nem bizonyult releváns autoantigénnek . Nemrégiben a NALP5-öt (NATCH leucinban gazdag ismétlődő fehérje 5) azonosították a mellékpajzsmirigysejtek autoimmun támadásának célpontjaként az APECED összefüggésében, de az ezen antigén elleni autoantitestek izolált hypoparathyreosisban kivételesen ritkák .

Az AD leggyakrabban 5 és 15 éves kor között jelentkezik. A mellékveseelégtelenség hosszú ideig tünetmentes lehet, valamint a betegek fáradékonyságról, fogyásról, valamint a nyálkahártya és a bőr fokozott pigmentációjáról számolhatnak be. Ha nem ismerik fel, a mellékvese-krízis végzetes eseményt jelenthet. A betegség jellemzője az emelkedett plazma ACTH és/vagy renin szint és az alacsony kortizolszint. Ki kell azonban emelni, hogy a reninszint emelkedése önmagában az AD első biokémiai rendellenessége lehet, mivel a mellékvese zona fascicualta és a zona glomerulosa pusztulása gyakran nem egyidejűleg történik, mivel ez utóbbi az első réteg, amelyet az autoimmuntámadás célba vesz. Az APECED-ben szenvedő betegek többségénél a 21-hidroxiláz elleni autoantitestek már évekkel a betegség klinikai megjelenése előtt is kimutathatók . Ezen antitestek kimutatása szükségessé teszi a mellékveseműködés monitorozását a mellékvesekrízis megelőzése érdekében.

A CH és AD mellett az APECED-hez társuló endokrinopátiák spektrumába tartozik a hypergonadotrop hipogonadizmus, amely általában csak az érintett nőknél fordul elő, az 1-es típusú cukorbetegség, az autoimmun pajzsmirigybetegségek és az agyalapi mirigy rendellenességek . Ezeknek a megnyilvánulásoknak az előfordulása általában szervspecifikus autoantitestek meghatározott csoportjával jár együtt, amelyek már jóval a nyílt klinikai manifesztáció előtt megjelenhetnek.

Az ektodermális rendellenességek jelenléte szintén gyakori. Az APECED-ben a fő ektodermális manifesztációk a fogzománc hipoplázia, a lyukas körömdisztrófia és az alopecia. Keratopátia, vitiligo, a dobhártya meszesedése és lázzal járó kiütés is előfordulhat . Fiatal betegeknél a periodikus makulopapulózus, morbilliform vagy urticariás kiütés általában lázzal együtt az első megnyilvánulás része lehet, és a legtöbb esetben 5 éves kor előtt jelentkezik . Bár az ektodermális dystrophiák patogenezise autoimmunnak tűnik, a mai napig nem számoltak be specifikus antitestekről.

A szem manifesztációi a keratopathia, a szemszárazság, a sublentikuláris katarakta, az iridocyclitis, a retinaleválás és a látóidegsorvadás . Ezek közül a keratopátia súlyos szövődmény lehet, amely megfelelő kezelés hiányában vaksághoz vezethet .

Az APECED-ben a gasztrointesztinális autoimmunitás továbbá autoimmun gasztritiszhez, autoimmun hepatitiszhez és bélrendszeri zavarokhoz vezethet, krónikus hasmenéssel és obstipációval váltakozó hasmenéssel . Az autoimmun hepatitis az enyhe és önkorlátozó formáktól az immunszuppresszív kezelést igénylő súlyos formákig terjedhet, és sajátos immunológiai markerek, például a citokróm P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6 és az aromás L-aminosav dekarboxiláz (AADC) elleni autoantitestek jelenléte jellemzi . A malabszorpció és a steatorrhea az exokrin hasnyálmirigy elégtelenségének következménye lehet . Érdekes módon a bél endokrin sejtjei az autoimmun támadás célpontjai is, és ezzel kapcsolatban felmerült, hogy a bélműködési zavar endokrinopátiának is tekinthető . A gasztrointesztinális tüneteket összefüggésbe hozták a triptofán-hidroxiláz elleni autoantitestek (TPHAbs) jelenlétével . Cholelitiasis is előfordulhat .

Asplenia, tubulointerstitialis nephritis, obstruktív tüdőbetegség, vasculitis, Sjögren-szindróma, cutan vasculitis, hemolitikus anémia, scleroderma, metaphysealis dysplasia és cöliákia is társult az APECED-hez . A káliumcsatorna szabályozó fehérje (KCNRG) ellen irányuló autoantitesteket, amelyek a terminális bronchiolák hámsejtjeiben találhatók, az APECED-betegek tüdőbetegségének markereként javasolták . A vesedestrukció autoimmun jellegét biopsziás minták vizsgálatával és antiproximális tubuláris autoantitestek meghatározásával igazolták . A szerzett asplenia, amely az APECED-betegek akár 20%-ánál is előfordulhat, a kapszulázott baktériumokra adott immunválasz károsodását eredményezi, és komoly kockázati tényezője a szepszis kialakulásának. Az asplenia gyanúja a Howell-Jolly-sejtek perifériás vérkenetének jelenléte alapján merülhet fel. Az asplenia patogenezise egyelőre ismeretlen.

Az APECED további összetevője az izombetegség. Eddig hat esetet írtak le az APECED kapcsán a progresszív végtag-övi myopathia nagyon hasonló klinikai jellemzőivel . A tengelyizomzatot érintő myopathia légzőszervi érintettséghez és végül életveszélyes légzési elégtelenséghez is vezethet.

Az APECED kapcsán eddig csak két agyvelőgyulladásos esetről számoltak be, amelyek közül az egyik súlyos és életveszélyes állapothoz vezetett.

Az APECED-ben szenvedő betegek várható élettartama a betegség súlyosságától függ. Az APECED-ben szenvedő betegek általános mortalitása a klinikai spektrum alapján széles skálán mozog. A legveszélyesebb autoimmun manifesztációk a fulmináns nekrotizáló hepatitis, a súlyos malabszorpció és a tubulointerstitialis nephritis. A szuboptimális hormonális szubsztitúció vagy az addison-krízis nem megfelelő kezelése szintén növelheti a halálozási kockázatot. Továbbá a hosszan fennálló orális candidiasisban szenvedő betegeknél fokozott a nyelőcső laphámrák kockázata .

A betegség célzott terápiája jelenleg nem áll rendelkezésre, és a kezelés elsősorban a hormonpótlásra és a klinikai tünetek gondozására támaszkodik. Eddig immunszuppresszív terápiát csak potenciálisan halálos kimenetelű betegség, például hepatitis, nephritis vagy súlyos malabszorpció esetén alkalmaztak. Az Aire knockout egér immunmoduláló kezelésének új példái, amelyek mind a T-, mind a B-sejteket célozzák, reményt adnak arra, hogy az ilyen stratégiák a jövőben hasznosak lehetnek ezen betegek számára is. Nemrégiben egy B-sejtek elleni monoklonális antitestet, a rituximabot sikeresen alkalmazták APECED-betegek tüdőbetegségének kezelésére, ami felveti annak reményét, hogy ezt az összes APECED-betegnél alkalmazni fogják .

3. Diagnózis

Az APECED diagnózisa elsősorban a három leggyakoribb klinikai jellemző közül kettő jelenlétén alapul: CMC, CH és AD. Csak az egyik komponens jelenléte elegendő a diagnózishoz, ha egy testvér érintett. A korai klinikai képet azonban uralhatja a kisebb komponensek egyike vagy csak egy fő komponens jelenléte, és ilyen körülmények között az APECED tévesen diagnosztizálható. Ezért gyermekeknél a kisebb komponens jelenléte más tünetek gondos kivizsgálására kell, hogy késztessen. A gyermekkori (és még inkább a serdülő- vagy felnőttkori) candidiasis gyakran alulértékelt, mint egy összetettebb betegség kezdeti tünete. Mazza és munkatársai 24 APECED-ben érintett betegen végzett közelmúltbeli felmérésükben hangsúlyozták, hogy az APECED első tüneteinek megjelenése és a betegség diagnózisának időpontja között jelentős késedelem van, a diagnosztikai késedelem átlagosan mintegy 10 év.

Az AIRE okozati genetikai mutációinak azonosítása megerősítheti a diagnózist, és hasznos lehet az atipikus megjelenésű esetekben. A betegek mintegy 95%-ánál két betegséget okozó AIRE-mutáció mutatható ki . Az autoantitestek szintén fontos diagnosztikai markereket jelentenek, és bizonyos esetekben előrejelzőek lehetnek egy adott betegség manifesztációjára vonatkozóan, amint azt az 1. táblázat részletezi .

A közelmúltban az 1-es típusú interferonok (INF) (IFN-ω és IFN-α) elleni neutralizáló autoantitestek magasan korreláltak az AIRE-hiányossággal, függetlenül az AIRE genotípustól, az APECED jellemzőitől és időtartamától. Ezért értékes diagnosztikai eszköznek tűnnek az APECED szokatlan klinikai megnyilvánulásaival rendelkező betegek szűrésére a drágább és indokolatlanabb AIRE-szekvenálás helyett . Különösen az Anti-IFN-ω antitestek jelennek meg nagyon korán az életben, és jelenlétük gyakorlatilag megerősíti a diagnózist . Ezért ezek az autoantitestek nemrégiben bekerültek az APECED diagnózisának új diagnosztikai kritériumai közé, amint arról Husebye és munkatársai beszámoltak és a 2. táblázatban látható.

4. Genetikai háttér

Mint már említettük, az APECED-et az AIRE transzkripciós szabályozó mutációi okozzák. Az AIRE az önreaktív thymocyták klonális-delécióját elősegítő szelf-tolerancia helyes kialakulásához a központi tolerancia egyik döntő tényezője. A thymus medulláris epithelsejteken (mTEC) belül az AIRE a periférián normálisan kifejeződő perifériás szöveti antigének (PTA) széles repertoárjának kifejeződését indukálja, ami végül a T-autoreaktív sejtek deléciójához vezet. Ezért az AIRE hiánya az önreaktív timociták károsodott klonális delécióját eredményezi, amelyek számos szervet megtámadnak. Ráadásul ma már erős bizonyíték van az AIRE expressziójára a perifériás szövetekben, még akkor is, ha ezek szintje lényegesen alacsonyabb, mint a thymus stromális sejtjeiben. Az extrathimikus AIRE-t expresszáló sejtek vonalát mind myeloidként, mind epithelialisként leírták, különösen a nyirokcsomó, a magzati máj és a vakbél szöveteiben.

Bár az APECED ritka, egyes populációkban viszonylag gyakrabban fordul elő (1 : 9000 az iráni zsidóknál , 1 : 25000 a finneknél , és 1 : 14.400 a szardíniaiaknál ). Elég gyakori Norvégiában (1 : 90.000) és Olaszország más régióiban is. Bár a leggyakoribb öröklődési mód az autoszomális recesszív, egy olasz APECED családban a 6. exonban heterozigóta missense (G228W) mutációt találtak, ami domináns öröklődési mintára utal. Eddig az AIRE gén több mint 70 különböző mutációját dokumentálták APECED betegeknél (1. ábra). Néhány különböző mutációt bizonyos populációkra jellemzőnek találtak. Az R257X a leggyakoribb mutáció a finn és más európai betegek körében , az 1094-1106 del113 (vagy 967-979 del13 bp) a leggyakoribb mutáció a brit , ír , észak-amerikai és norvég betegeknél , és az Y85C az egyetlen mutáció, amelyet iráni zsidóknál találtak. Olaszországban az APECED fokozott prevalenciát mutat különböző régiókban, különösen Szardínián, Apuliában és a velencei területen. Ezenkívül Szardínián és Apuliában is azonosították az AIRE sajátos mutációit: az R139X mutációt a 3. exonon Szardínián és a W78R és Q358X mutációt a 2., illetve 9. exonon Apuliában . Veneto régióban az AIRE mutációi (R257X és 979 del-13 bp a 6. és 8. exonon) eltértek a többi olasz régiótól, de hasonlóak voltak a finn és angolszász betegeknél azonosítottakhoz . A szicíliai betegek körében a tipikus mutáció az R203X az 5. exonon, de a közelmúltban két új mutációt is azonosítottak (S107C és Q108fs a 3. exonon) . Bár a campaniai betegek nem mutatnak tipikus génmutációt, az exon/intron 1 csomópontban magas a mutációk gyakorisága . A betegségben szenvedő betegeknél nem találtak Calabriára jellemző AIRE génmutációt .

1. ábra

AIRE génmutációk (a) és a megfelelő fehérje funkcionális doménjei (b). Módosította: Meloni et al .

5. Genotípus-fenotípus korreláció

Az APECED-et a klinikai kifejeződés nagyfokú változékonysága jellemzi. A 91 finn betegből álló legnagyobb bejelentett sorozatban az APECED klinikai fenotípusának és klinikai lefolyásának nagyfokú változatosságát igazolták . Később számos más szerző is megerősítette ezt a fenotípusos heterogenitást több populációban . E tanulmányok többségében nem találtak genotípus-fenotípus korrelációt. Számos megfigyelés azonban arra utal, hogy a genotípus-fenotípus összefüggés fennállhat. Valójában az iráni zsidó betegek fenotípusa és genotípusa sajátos a populációjukban, és jelentősen különbözik másokétól . A hypergonadotrop hypogonadizmus és a hypoparathyreosis eltérő nemi prevalenciájára is van bizonyíték . Ezenkívül a G228W mutációt sajátos fenotípussal társították. Úgy tűnik ugyanis, hogy ez a mutáció az autoimmun pajzsmirigygyulladás (AT) szokatlanul magas kockázatát idézi elő, miközben az APECED esetében alacsonyabb penetranciát mutat .

Megjegyzendő, hogy a betegség klinikai kifejeződése még az azonos mutációt hordozó testvérek között is nagymértékben eltérhet . Ez a heterogenitás erősen arra utal, hogy a betegséget módosító gének, környezeti tényezők, valamint az immunrendszer dinamikája szerepet játszhatnak a szindróma klinikai kifejeződésének modulálásában.

Újabb vizsgálatok további genetikai lókuszok, különösen a humán leukocita antigén (HLA) komplex hatását mutatták ki az APECED egyes betegségmegnyilvánulásaira . Az APECED-ben szenvedő betegeknél olyan komponensek, mint az alopecia, az Alzheimer-kór és az 1-es típusú cukorbetegség esetében találtak összefüggéseket a specifikus HLA-haplotípusokkal . Ezek a haplotípusok azok, amelyek az adott betegség gyakori, nem APECED-hez kapcsolódó formáihoz kapcsolódnak. Ugyanakkor csak gyenge összefüggést figyeltek meg a HLA-típus és az APECED-betegek autoantitest-specifikussága között, ami arra utal, hogy az APECED-ben a HLA allélok önmagukban nem gyakorolnak erős hatást az autoantitestképződésre .

Az APECED patogenezisében elsősorban szerepet játszó központi toleranciahálózat mellett számos más perifériás mechanizmus is képes hozzájárulni az immunrendszer irányításához és szabályozásához . Ezek a tényezők részt vesznek a maradék autoreaktív klónok perifériás tolerancia homeosztázisának fenntartásában, amelyek a tímuszon belüli negatív szelekciót elkerülve jelentős szerepet játszanak a szelf-antigénekkel szembeni reaktivitás megelőzésében vagy minimalizálásában. A perifériás tolerancia lehetséges mechanizmusokként ismeri a funkcionális anergia indukcióját az önreaktív T-sejtek inaktiválásával, az autoreaktív klónok apoptózis általi delécióját a Fas/FasL kölcsönhatás révén, valamint a szabályozó T-limfociták (Treg) szuppresszív hatását. A periférián az önreakcióval szembeni reaktivitás szabályozásában részt vevő további mechanizmus a természetes ölősejtek (NK) aktivitása. Ezért a perifériás tolerancia mechanizmusok valamelyikétől függő változások hozzájárulhatnak az APECED klinikai kifejeződésének nagyfokú változékonyságához. Eddig csak kevés tanulmány született ezen immunológiai toleranciamechanizmusok működésére vonatkozóan APECED-ben szenvedő betegeknél. A CD4+CD25+ Tregek csökkenéséről számoltak be APECED-ben szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt . A keringő Tregek csökkenése azonban másodlagos lehet a krónikus gombafertőzés miatt is ezeknél az egyéneknél, ezért a betegségben betöltött patogenetikai szerepük még tisztázásra vár . A közelmúltban két APECED-ben érintett testvérpár esetében számos, az APECED fenotípusos variabilitásában potenciálisan szerepet játszó genetikai, környezeti és molekuláris tényezőt vizsgáltak. Az azonos AIRE ellenére rendkívül eltérő fenotípusos kifejeződés jellemezte őket (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . Különösen a fiatalabb testvérnél a szindróma enyhe formája, míg az idősebb férfinál súlyos fenotípus alakult ki, amely a mellékpajzsmirigy, a pajzsmirigy, a szájnyálkahártya, a bőr, a máj, a mellékvesék, a bél és a gyomor akcelerált fázisát mutatta, amely életveszélyes poszterior encephalopathia szindrómában (PRES) csúcsosodott ki. A PRES egy neurológiai állapot, amelyet akut enkefalopátia jellemez, sajátos radiológiai leletekkel, és amelyről ritkán számoltak be gyermekeknél . A patogenezis még mindig nem tisztázott, azonban vannak bizonyítékok, amelyek a PRES-t autoimmun betegségekkel vagy immunszuppresszánsok használatával vagy alkalmazásával hozzák összefüggésbe .

A rubeola, Epstein Barr vírus, citomegalovírus, toxoplazma, varicella zoster vírus, parvovírus B19, herpes simplex vírus és parainfluenza vírus okozta fertőzéses expozíciót kizárták kiváltó tényezőként . A perifériás tolerancia mechanizmusait (Fas-indukált apoptózis, TCD4+CD25+ szabályozó sejtek száma és természetes ölő aktivitás) és a HLA haplotípust összehasonlítottuk a két testvérnél, és nem találtunk szignifikáns különbséget. Nagy az esélye azonban annak, hogy a két testvér genetikai felépítésükben különbözik, és ez magyarázhatja a klinikai lefolyás különbségét az azonos AIRE-mutáció ellenére. Mint más mendeli rendellenességek esetében, itt is minden bizonnyal több genetikai, epigenetikai és környezeti tényező kölcsönhatása játszik szerepet.

6. Következtetések

Az APECED egy ritka, komplex, autoimmun betegség. Az APECED diagnózisa kihívást jelenthet, és bár a tünetek általában gyermekkorban jelentkeznek, a diagnózis akár az élet második évtizedéig is elhúzódhat. A korai felismerés nehézségeinek okai a klinikai spektrum heterogenitásában is rejlenek, ami arra utal, hogy az AIRE-n kívül más genetikai és környezeti tényezők is modulálják a klinikai kifejeződést. Ezenkívül meg kell említeni, hogy az egyes rendellenességek megjelenésének időzítése gyermekkorban jelentősen változik, ami arra utal, hogy a legtöbb betegnél a 3-5. életévtizedben alakulhatnak ki új betegségkomponensek. A betegség klinikai kifejeződésében szerepet játszó tényezők jobb megértése minden bizonnyal javíthatja az APECED patogenezisével kapcsolatos jelenlegi ismereteket, és segíthet új terápiás célpontok azonosításában.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn érdekellentét.