Norman Reedus a floridai Hollywoodban született Marianne és Norman Reedus gyermekeként. Olasz (apai nagymamájától), angol, skót és ír származású.
Norman első filmje ‘Guillermo Del Toro’ Mimic (1997) című 1997-es horror thrillerében szerepelt, ahol Jeremy karakterét alakította. Szerepelt még a Lebegés, Hat út vasárnapig (1997), Deuces Wild (2002), Penge II (2002), Gossip (2002), 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) és Moscow Chill című filmekben. 2005-ben volt egy kis szerepe Christian Alvart Antibodies (2005) című filmjében, mint egy német rendőr. 2008-ban szerepelt a _Red Canyon_ és John Hillcoat Triple Nine című filmjében, valamint Robert Redford The Conspirator című filmjében
Norman talán a legismertebb Murphy MacManus szerepéről az 1999-es The Boondock Saints (1999) című filmben Sean Patrick Flanery és Willem Dafoe oldalán. Flaneryvel szemben szerepelt a 2009-es The Boondock Saints II: All Saints Day (2009) folytatásában is.
2010-től Daryl Dixon szerepét alakítja az AMC televíziós sorozatában, a The Walking Deadben (2010). A karakter eredetileg nem az azonos című képregénysorozatban szerepelt, hanem kifejezetten Reedusnak találták ki, miután ő meghallgatta Merle Dixon karakterét. A The Walking Dead képregényírója, Robert Kirkman úgy nyilatkozott, hogy “abszolút áldottnak érzi magát, hogy megtisztelte a sorozatot a jelenlétével, és azzal, ahogyan bejött, átvette ezt a szerepet, és meghatározta Daryl Dixont. Norman karakterének az első évadban nyújtott alakítása nagyban inspirálta az összes írót arra, amit a második évadban tettünk vele. Imádjuk őt írni, és a végén klassz dolgokat csinálunk vele”.