Figyelmeztetések
Anafilaxiás reakciók, keresztérzékenység más alkiláló szerekkel
A ciklofoszfamiddal kapcsolatban beszámoltak anafilaxiás reakciókról, beleértve a halálos kimenetelűeket is.
Egyéb alkiláló szerekkel való lehetséges keresztérzékenységről számoltak be.
Myeloszuppresszió, immunszuppresszió, fertőzések
A ciklofoszfamiddal történő kezelés myeloszupressziót és az immunválaszok jelentős elnyomását okozhatja.
A ciklofoszfamid által kiváltott myeloszuppresszió leukopéniát, neutropeniát, trombocitopéniát (amely a vérzéses események nagyobb kockázatával jár) és anémiát okozhat.
A súlyos immunszuppresszió súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzésekhez vezetett. Szepszisről és szeptikus sokkról is beszámoltak. A ciklofoszfamiddal kapcsolatban jelentett fertőzések közé tartoznak a tüdőgyulladások, valamint egyéb bakteriális, gombás, vírusos, protozoonális és parazita fertőzések.
A lappangó fertőzések reaktiválódhatnak. Reaktiválódást jelentettek különböző bakteriális, gombás, vírusos, protozoonális és parazita fertőzések esetében.
A fertőzéseket megfelelően kell kezelni.
A kezelőorvos döntése alapján bizonyos esetekben neutropenia esetén antimikrobiális profilaxis javallott lehet.
Neutropeniás láz esetén antibiotikumokat és/vagy antimikotikumokat kell adni.
Ciklofoszfamidot csak óvatosan, vagy egyáltalán nem szabad alkalmazni a csontvelőfunkció súlyos károsodásában szenvedő betegeknél és súlyos immunszuppresszióban szenvedő betegeknél.
Hacsak nem elengedhetetlen, a ciklofoszfamid nem adható 2500 sejt/mikroliter (sejt/mm3) alatti leukocitaszámú és/vagy 50 000 sejt/mikroliter (sejt/mm3) alatti vérlemezkeszámú betegeknek.
A ciklofoszfamid-kezelés nem javallott, vagy meg kell szakítani, illetve az adagot csökkenteni kell olyan betegeknél, akiknek súlyos fertőzése van vagy kialakul.
A perifériás vérsejt- és trombocitaszám csökkenése és a gyógyuláshoz szükséges idő elvileg növekedhet a ciklofoszfamid növekvő dózisával.
A leukocitaszám és a trombocitaszám csökkenésének mélypontját általában a kezelés 1. és 2. hetében érik el. A csontvelő viszonylag gyorsan regenerálódik, és a perifériás vérsejtszámok szintje általában körülbelül 20 nap után normalizálódik.
Súlyos myeloszuppresszióra kell számítani, különösen az előkezelésben és/vagy egyidejűleg kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesülő betegeknél.
A kezelés alatt minden betegnél szoros hematológiai monitorozás szükséges.
Húgyúti és vesetoxicitás
Ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban hemorrhagiás cystitisről, pyelitisről, ureteritisről és haematuriáról számoltak be. Hólyagfekély/necrosis, fibrózis/összehúzódás és másodlagos rák alakulhat ki.
A húgyhólyag-toxicitás a kezelés megszakítását teheti szükségessé.
Fibrózis, vérzés vagy másodlagos malignitás miatt cisztektómia válhat szükségessé.
Számoltak halálos kimenetelű urotoxicitás eseteiről.
A ciklofoszfamid rövid és hosszú távú alkalmazása során előfordulhat urotoxicitás. A ciklofoszfamid egyszeri adagjait követően hemorrhagiás cystitisről számoltak be.
A korábbi vagy egyidejű sugárkezelés vagy busulfan kezelés növelheti a ciklofoszfamid okozta hemorrhagiás cystitis kockázatát.
A cystitis általában kezdetben abakteriális. Másodlagos bakteriális kolonizáció következhet.
A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni vagy korrigálni kell a húgyúti elzáródásokat. Lásd 4.3. pont.
A húgyúti üledéket rendszeresen ellenőrizni kell az eritrociták jelenléte és az uro/nefrotoxicitás egyéb jelei szempontjából.
A ciklofoszfamidot aktív húgyúti fertőzésben szenvedő betegeknél óvatosan, vagy egyáltalán nem szabad alkalmazni.
A megfelelő mezna-kezelés és/vagy erős hidratálás a dierézis kikényszerítésére jelentősen csökkentheti a hólyagtoxicitás gyakoriságát és súlyosságát. Fontos biztosítani, hogy a betegek rendszeres időközönként ürítsék a hólyagot.
A hematuria általában néhány nap alatt megszűnik a ciklofoszfamid-kezelés leállítása után, de fennmaradhat.
Súlyos vérzéses hólyaghurut esetén általában meg kell szakítani a ciklofoszfamid-terápiát.
A ciklofoszfamidot nefrotoxicitással is összefüggésbe hozták, beleértve a vese tubuláris nekrózist.
A ciklofoszfamid adásával kapcsolatban beszámoltak megnövekedett teljes testvízzel járó hiponatrémiáról, akut vízmérgezésről és a SIADH-ra (az antidiuretikus hormon nem megfelelő szekréciójának szindrómája) hasonlító szindrómáról. Halálos kimenetelről számoltak be.
Kardiotoxicitás, alkalmazása szívbetegségben szenvedő betegeknél
Ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak myocarditisről és myopericarditisről, amely jelentős pericardialis folyadékgyülemmel és szívtamponáddal járhat, és súlyos, néha halálos kongesztív szívelégtelenséghez vezetett.
A hisztopatológiai vizsgálat elsősorban vérzéses myocarditist mutatott ki. A hemoperikardium a vérzéses myocarditis és a myocardialis nekrózis másodlagos következménye volt.
Akut szívtoxicitásról már 2 mg/kg-nál kisebb egyszeri ciklofoszfamid dózis esetén is beszámoltak.
Ciklofoszfamidot tartalmazó kezelési sémáknak való kitettséget követően szupraventrikuláris aritmiákról (beleértve a pitvarfibrillációt és a pitvarlebegést), valamint kamrai aritmiákról (beleértve a kamrai tachyarrhythmiával járó súlyos QT-meghosszabbodást) számoltak be olyan betegeknél, akiknél a kardiotoxicitás egyéb jelei jelentkeztek, illetve nem jelentkeztek.
A ciklofoszfamid kardiotoxicitás kockázata megnőhet például nagy dózisú ciklofoszfamidot követően, előrehaladott korú betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik korábban a szív régiót sugárkezeléssel kezelték és/vagy korábban vagy egyidejűleg más kardiotoxikus szerekkel kezelték őket. Lásd a 4.5. pontot.
Különös óvatosság szükséges a kardiotoxicitás kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél és a már meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél.
Tüdőtoxicitás
Ciklofoszfamid kezelés során és azt követően tüdőgyulladásról és tüdőfibrózisról számoltak be. A tüdővénás okklusív betegségről és a tüdőtoxicitás egyéb formáiról is beszámoltak.
Légzési elégtelenséghez vezető tüdőtoxicitásról is beszámoltak.
Míg a ciklofoszfamiddal összefüggő tüdőtoxicitás előfordulása alacsony, az érintett betegek prognózisa rossz.
A tüdőgyulladás késői kezdete (6 hónapnál később, a ciklofoszfamid kezdete után) különösen magas halálozással jár. A tüdőgyulladás akár évekkel a ciklofoszfamid-kezelés után is kialakulhat.
Egyszeri ciklofoszfamid-adag után is beszámoltak akut tüdőtoxicitásról.
Szekunder rosszindulatú daganatok
Mint minden citotoxikus terápia, a ciklofoszfamiddal végzett kezelés is magában hordozza a másodlagos daganatok és azok előfutárainak kockázatát, mint késői következményeket.
A húgyúti rák, valamint a myelodiszpláziás elváltozások, részben akut leukémiává progresszálódó elváltozások kockázata fokozott. A ciklofoszfamid vagy ciklofoszfamidot tartalmazó kezelési sémák alkalmazása után jelentett egyéb rosszindulatú daganatok közé tartozik a limfóma, a pajzsmirigyrák és a szarkómák.
Egyes esetekben a második rosszindulatú daganat több évvel a ciklofoszfamid-kezelés abbahagyása után alakult ki. Rosszindulatú daganatos megbetegedésről számoltak be méhen belüli expozíciót követően is.
Veno-occlusiv májbetegség
Ciklofoszfamidot kapó betegeknél jelentettek veno-occlusiv májbetegséget (VOLD).
A csontvelő-átültetésre előkészítő citoreduktív kezelést, amely ciklofoszfamidból áll egésztest-sugárzással, busulfánnal vagy más szerekkel kombinálva, a VOLD kialakulásának fő kockázati tényezőjeként azonosították (lásd 4.5 pont). A citoreduktív terápiát követően a klinikai szindróma jellemzően a transzplantáció után 1-2 héttel alakul ki, és hirtelen súlygyarapodás, fájdalmas hepatomegália, aszcitesz és hyperbilirubinémia/ sárgaság jellemzi.
A VOLD fokozatos kialakulásáról is beszámoltak azonban olyan betegeknél, akik hosszú ideig alacsony dózisú immunszuppresszív ciklofoszfamidot kaptak.
A VOLD szövődményeként hepatorenális szindróma és többszervi elégtelenség alakulhat ki. Ciklofoszfamid-asszociált VOLD halálos kimeneteléről számoltak be.
A nagy dózisú citoreduktív terápia során a VOLD kialakulására hajlamosító kockázati tényezők közé tartoznak:
– a májfunkció már meglévő zavarai,
– korábbi hasi sugárkezelés és a- alacsony performance score.
Genotoxicitás
A ciklofoszfamid genotoxikus és mutagén, mind a szomatikus, mind a férfi és női csírasejtekben. Ezért a nők nem eshetnek teherbe, a férfiak pedig nem szülhetnek gyermeket a ciklofoszfamiddal történő kezelés alatt.
Mind a nőknek, mind a férfiaknak legalább 6-12 hónapot kell várniuk a ciklofoszfamid abbahagyása után, mielőtt megpróbálnának teherbe esni vagy gyermeket nemzeni.
Állati adatok arra utalnak, hogy a petesejtek expozíciója a tüszőfejlődés során a beültetések és az életképes terhességek arányának csökkenését, valamint a rendellenességek fokozott kockázatát eredményezheti. Ezt a hatást figyelembe kell venni a ciklofoszfamid-terápia abbahagyása után tervezett megtermékenyítés vagy terhesség esetén. A tüszőfejlődés pontos időtartama emberben nem ismert, de 12 hónapnál hosszabb lehet.
A szexuálisan aktív nőknek és férfiaknak ezekben az időszakokban hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.
Fertilitás, lásd 4.6. pont.
A sebgyógyulás károsodása
A ciklofoszfamid befolyásolhatja a normális sebgyógyulást.
Figyelmeztetések
Alopecia
Alopeciáról beszámoltak, és növekvő adagokkal gyakrabban fordulhat elő.
Az alopecia kopaszodássá fejlődhet.
A haj várhatóan visszanő a gyógyszeres kezelés után vagy akár a folyamatos gyógyszeres kezelés alatt is, bár textúrája vagy színe eltérő lehet.
Hányinger és hányás
A ciklofoszfamid alkalmazása hányingert és hányást okozhat.
A hányinger és hányás megelőzésére és enyhítésére szolgáló antiemetikumokra vonatkozó hatályos irányelveket figyelembe kell venni.
Az alkoholfogyasztás fokozhatja a ciklofoszfamid okozta hányingert és hányingert.
Stomatitis
A ciklofoszfamid alkalmazása szájnyálkahártya-gyulladást (szájnyálkahártya-gyulladás) okozhat.
A sztomatitisz megelőzésére és javítására irányuló intézkedésekre vonatkozó aktuális irányelveket figyelembe kell venni.
Paravénás alkalmazás
A ciklofoszfamid citosztatikus hatása az aktiválást követően jelentkezik, ami főként a májban történik. Ezért a véletlen paravén beadásából eredő szövetkárosodás kockázata alacsony.
A ciklofoszfamid véletlen paravén beadása esetén az infúziót azonnal le kell állítani, az extravaszkuláris ciklofoszfamid oldatot a helyén lévő kanüllel le kell szívni, és szükség szerint egyéb intézkedéseket kell hozni.
Alkalmazás veseelégtelenségben szenvedő betegeknél
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, különösen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a csökkent vesekiválasztás a ciklofoszfamid és metabolitjainak megnövekedett plazmaszintjét eredményezheti. Ez fokozott toxicitást eredményezhet, és ezt figyelembe kell venni az adagolás meghatározásakor ilyen betegeknél. Lásd a 4.2. pontot.
Májelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazás
A súlyos májkárosodás a ciklofoszfamid csökkent aktivációjával járhat. Ez megváltoztathatja a ciklofoszfamid-kezelés hatékonyságát, és ezt figyelembe kell venni a dózis kiválasztásakor és a kiválasztott dózisra adott válasz értelmezésekor.
Alkalmazás mellékvese-eltávolított betegeken
A mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél szükség lehet a kortikoid-pótló dózis növelésére, ha a citosztatikumok, köztük a ciklofoszfamid okozta toxicitás okozta stressznek vannak kitéve.
A ciklofoszfamidot is beleértve.