Surgery
Debulking or cytoreductive surgery has a double role in the management of high-grade ovarian cancer because it is not only used for diagnosis and staging, but also as a therapeutic intervention . A primer debulking műtét célja az összes látható betegség eltávolítása. A maradványbetegség mennyisége a túlélés független prognosztikai tényezője, és a makroszkópos maradványbetegség hiánya a kiújulás jelentősen alacsonyabb kockázatával jár együtt . A debulking műtétre nem alkalmas betegek számára előnyös lehet a neoadjuváns kemoterápia . Egy III. fázisú vizsgálat előzetes adatai arra utalnak, hogy a műtét megismételhető és előnyös lehet a platinaérzékeny betegeknél: az AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 vizsgálatban a másodlagos citoreduktív műtét a progressziómentes túlélés (PFS) klinikailag jelentős, 5,6 hónapos növekedésével járt .
Az előzetes citoreduktív műtétet követő hypertermikus intraperitoneális kemoterápia (HIPEC) szerepére vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. Az intervallum-eltávolító műtétet követően és recidiváló környezetben, egy III. fázisú vizsgálatban, amelybe 245 olyan nőt vontak be, akiknek legalább stabil betegségük volt három ciklus karboplatin plusz paclitaxel neoadjuváns kemoterápiát követően, a HIPEC-kel kiegészített citoreduktív műtéten átesett betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a recidívamentes túlélés (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) és a teljes túlélés (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) a csak citoreduktív műtéten átesett betegekhez képest. A súlyos nemkívánatos események aránya hasonló volt a két csoportban. Ebben az összefüggésben a HIPEC-et klinikai vizsgálatokban vagy a petefészekrák kezelésében nagy tapasztalattal rendelkező beutalóközpontokban kell végezni.
Első vonalbeli kemoterápia
A karboplatin area-under-the-curve (AUC) 5 és paclitaxel (175 mg/m2 intravénásan 3 óra alatt, 21 naponként) kombinációja továbbra is a standard megközelítés az első vonalbeli kezelésben, annak ellenére, hogy a regisztrációs vizsgálatok hosszú távú követése során a kiábrándító eredmények 70-80%-os visszaesési arányt mutatnak az első 2 éven belül . Az elmúlt két évtizedben széles körben vizsgálták e megközelítés alternatíváit, de egyetlen kemoterápiás kezelés sem bizonyult egyértelműen jobbnak a standard karboplatin-paclitaxel kombinációnál . Az elfogadható alternatívák közé tartozik a heti paclitaxel és a 3 hetente ismétlődő carboplatin, a bevacizumab hozzáadása a 3 hetente ismétlődő carboplatin-paclitaxelhez és az intraperitoneális kezelés .
A SOLO-1 vizsgálat nemrégiben elért eredményei új standardot határozhatnak meg a BRCA 1/2 mutációval rendelkező, előrehaladott petefészekrákkal diagnosztizált nők első vonalbeli kezelésében. A SOLO-1 az első, kettős vak, randomizált, prospektív III. fázisú vizsgálat, amely a platinaalapú kemoterápiát követő első vonalbeli olaparib fenntartó terápiát értékeli BRCA-mutációval rendelkező, újonnan diagnosztizált előrehaladott petefészekrák (FIGO III-IV. stádium) esetén . Összesen 391, magas fokú szerózus vagy endometrioid petefészekrákos beteget, akik a vizsgálatba való belépéskor a kemoterápia után teljes vagy részleges klinikai választ mutattak, 2:1 arányban olaparib tabletta 300 mg/nap (n = 260) vagy placebo (n = 131) mellé randomizáltak két éven keresztül. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt PFS volt a randomizálástól számítva. A másodlagos végpontok közé tartozott a PFS2 (a randomizálástól a második progresszióig eltelt idő), az OS és az életminőség. A medián követési idő 41 hónap volt. A PFS2 szignifikánsan jobb maradt az olaparibot fenntartó kezelésben részesülő betegek körében: a placebocsoportban a PFS2 mediánja 41,9 hónap volt, míg az olaparibcsoportban a mediánt nem érték el (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Az életminőségben nem volt klinikailag releváns változás a csoportok között, és az adagolás jól tolerálható volt, az olaparibot csak a betegek 12%-a hagyta abba toxicitás és nem a betegség progressziója miatt.
Second-line kemoterápia
A visszaeső petefészekrák kezelése csak a betegek kisebb részénél kuratív. A másodvonalbeli kezelés célja a túlélés meghosszabbítása, a betegség tüneti progressziójának elhalasztása és az életminőség javítása. A szerózus szövettípus, a BRCA-mutációk jelenléte, a tumor mérete és az áttétek száma független előrejelző tényezők a másodvonalbeli kemoterápiára adott válasz tekintetében. A visszaeső betegeknél döntő kérdés, hogy mikor kell megkezdeni a másodvonalbeli kezelést. Bizonyított, hogy a biokémiai relapszus (azaz a rákellenes antigén 125-ös szintjének emelkedése) hatására indított korai másodvonalbeli kezelés megkezdése nem előnyös .
Változatos lehetőségek állnak rendelkezésre a relapszusos petefészekrák másodvonalbeli kezelésére. A kezelés megválasztását hagyományosan a platinaalapú terápiára való érzékenység irányította. A platinára érzékeny vagy részben érzékeny betegeket, akiket a platinamentes intervallum (PFI) > 12 vagy a 6-12 hónapos PFI határoz meg, kombinált kemoterápiával, általában platinaalapú kemoterápiával kezelik . Egy nem platinát tartalmazó lehetőség – trabektedin plusz PLD – jó eredményeket ért el a PFS és OS tekintetében, és a III. fázisú INOVATYON vizsgálat (NCT01379989) jelenleg ezt a kezelést hasonlítja össze a karboplatin plusz PLD kombinációval ebben a helyzetben . A platinával szemben rezisztens betegek számára kevés másodvonalbeli lehetőség áll rendelkezésre, de a célzott terápiák bevezetése javíthatja az eredményeket ebben a nehezen kezelhető alcsoportban is.
Célzott terápiák
Antiangiogén szerek
A kemoterápiával kombinált bevacizumabot széles körben vizsgálták a petefészekrák kezelésének különböző beállításaiban, beleértve az első vonalbeli kezelést (GOG-0218, ICON7 vizsgálatok) , és a visszatérő petefészekrák kezelését platinára érzékeny betegeknél (OCEANS vizsgálat) , valamint platinarezisztens betegeknél (AURELIA vizsgálat) . Összességében kimutatták, hogy a bevacizumab kemoterápiához való hozzáadása meghosszabbítja a PFS-t, elfogadható tolerálhatósági profil és megőrzött életminőség mellett. A GOG-0218 vizsgálatban például 1873, III. vagy IV. stádiumú epithelialis petefészekrákban szenvedő, debulking műtéten átesett nőt randomizáltak a három kezelés egyikére . Mindhárom kezelés 6 ciklus standard frontvonalbeli kemoterápiát (karboplatin-paclitaxel) tartalmazott. A kontrollkezelés a 2-22. ciklusban adott kemoterápia plusz placebo volt; a bevacizumab-iniciációs kezelés a 2-6. ciklusban adott kemoterápia plusz bevacizumab (15 mg/testsúlykilogramm, 3 hetente) és a 7-22. ciklusban adott placebo volt; a bevacizumab-throughout kezelés a 2-22. ciklusban adott kemoterápia plusz bevacizumab volt. A PFS mediánja 10,3 hónap volt a kontrollcsoportban, míg a bevacizumab-kezelést kezdő csoportban 11,2 hónap, a bevacizumab-throughout csoportban pedig 14,1 hónap. A kontrollkezeléshez viszonyítva a progresszió vagy halálozás kockázati aránya 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) volt a bevacizumab-throughout kezeléssel. A PFS-ben a kontrollcsoport és a bevacizumabkezelést kezdő csoport közötti különbség nem volt szignifikáns, ami arra utal, hogy a bevacizumabkezelést a kemoterápián túl is folytatni kell a betegség progressziójának késleltetéséhez. Az OS-ben nem volt szignifikáns különbség a három csoport között. A bevacizumab hozzáadása több mellékhatással járt (magas vérnyomás és gasztrointesztinális toxicitás), de a gasztrointesztinális események aránya 3% alatt maradt. Az életminőség romlásáról nem számoltak be.
Az OCEANS vizsgálatban, amelybe 484 platinaérzékeny, kiújult epithelialis petefészekrákos, primer peritoneális vagy petevezetékrákos beteget vontak be, a medián PFS 12 volt.4 hónap a karboplatin-gemcitabinhoz adott bevacizumab (15 mg/kg) és 8,4 hónap a csak kemoterápiával kezelt csoportban (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . A végső OS-elemzés eredményei nem mutattak szignifikáns különbséget az OS-ben a karboplatin-gemcitabin plusz bevacizumabbal kezelt betegek (medián OS, 33,6 hónap) és a csak kemoterápiával kezelt betegek (32,9 hónap) között . A medián követési idő 58,2 hónap volt a bevacizumab-csoportban és 56,4 hónap a placebocsoportban. A bevacizumabbal való hosszabb expozíciót követően nem számoltak be váratlan biztonsági problémákról.
Az Olasz Orvosi Onkológiai Társaság (AIOM) által 2017-ben felülvizsgált petefészekrák-kezelési irányelvek a bevacizumab hat ciklusának karboplatin-paclitaxellel kombinált, majd fenntartó monoterápia alkalmazását javasolják a magas fokú petefészekrákos nők első vonalbeli kezelésére mind az optimális (gyenge ajánlás), mind a nem optimális (erős ajánlás) debulking műtétet követően . A másodvonalbeli kezelésben a bevacizumab megfontolható azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek vele .
PARP-gátlók
A DNS-károsodások helyreállítása elengedhetetlen a genomi integritás fenntartásához. A BRCA1 és BRCA2 gének által kódolt fehérjék részt vesznek a kettős szálú DNS-törések javításában. E gének funkcióvesztése, amely általában a petefészekrákhoz társul, a rákos sejteket jobban függővé teszi az alternatív DNS-javítási folyamatoktól, mint például az egyszálú DNS-javítástól. A PARP az egyszálú DNS-javítás alapvető összetevője, és gátlása megakadályozza, hogy a BRCA-hiányos funkciójú rákos sejtek javítsák a kemoterápia által kiváltott DNS-károsodást, ami sebezhetőbbé teszi őket a citotoxikus szerekkel szemben, ami az onkológiában szintetikus letalitásként ismert fogalom.
Az olaparib mint fenntartó terápia hatékonyságát randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, II. fázisú (19. tanulmány) és III. fázisú (SOLO 2/ENGOT-Ov21) vizsgálatokban bizonyították . A 19. tanulmányban, amelyet 265 platinaérzékeny, relapszusban szenvedő, magas fokú szerózus petefészekrákban szenvedő beteggel végeztek, az olaparib napi kétszer 400 mg-os monoterápiája (szájon át szedhető kapszulaformuláció) a placebóhoz képest szignifikánsan hosszabb medián PFS-sel járt (8,4 hónap versus 4,8 hónap; a progresszió vagy halál HR értéke 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Az OS-ben nem volt szignifikáns különbség a csoportok között. Az olaparibval kezelt csoportban gyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a hányinger, fáradtság, hányás és vérszegénység, amelyek többnyire 1-es vagy 2-es fokozatúak voltak. A 19. tanulmány adatainak BRCA-mutációs státusz szerinti, előre tervezett elemzése azt mutatta, hogy a BRCA-mutációval rendelkező, platinaérzékeny, relapszusos szerózus petefészekrákos betegek nagyobb valószínűséggel részesültek olaparibkezelésben . A BRCA-mutációval rendelkező csoportban a PFS mediánja 11,2 hónap volt az olaparabbal kezelt betegeknél és 4,3 hónap a placebót kapó betegeknél (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Az első következő terápiáig vagy halálig (TFST) és a második következő terápiáig vagy halálig (TSST) eltelt medián időt szintén elemezték, és ezek a BRCA-mutációval rendelkező betegek esetében 15,6 hónap (olaparib) kontra 6,2 hónap (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), illetve 23,8 hónap kontra 15,2 hónap (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) voltak. A 19. tanulmányban szereplő 265 beteg közül 203 (77%) halálát követő végleges OS-elemzés több mint 5 éves követés után az olaparib fenntartó terápiában részesülő BRCA-mutációval rendelkező betegek hosszabb OS-t mutatott ki, de a csoportok közötti különbségek nem érték el a statisztikai szignifikanciát . Az olaparib hosszú távú expozíciója nem járt együtt váratlan biztonsági jelentésekkel. Az olaparib (300 mg, naponta kétszer, tabletta formájában) fenntartó terápiaként való hatékonyságát a SOLO 2/ENGOT-Ov21 vizsgálatban is megerősítették, amelybe 295, legalább két sor korábbi kemoterápiában részesült, platinaérzékeny, visszaesett BRCA-mutációval rendelkező petefészekrákos beteget vontak be . A 19. tanulmány és a SOLO 2/ENGOT-Ov21 vizsgálat adatai alapján a petefészekrák kezelésére vonatkozó 2017-es olasz AIOM-irányelvek szerint az olaparib a BRCA-mutációval rendelkező nőknél a kemoterápiát követően fenntartó terápiaként megfontolandó .
Két további PARP-gátló áll hamarosan rendelkezésre: az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által 2017 novemberében engedélyezett niraparib és a rucaparib (az EMA engedélyezési eljárása folyamatban van). A niraparibot a III. fázisú ENGOT-OV16/NOVA vizsgálatban 553 platinaérzékeny, recidiváló petefészekrákban szenvedő nőn vizsgálták, és kimutatták, hogy a placebóval szemben jelentősen és szignifikánsan javítja a PFS-t, függetlenül a csíravonalbeli BRCA-mutációk vagy a homológ rekombinációs hiány (HRD)-státusz jelenlététől vagy hiányától, kiterjesztve a PARP-gátlás lehetőségeit a BRCA-mutációval rendelkező rákokon túlra is . A rucaparibot olyan vizsgálatokban is értékelték, amelyekben a betegeket a BRCA-mutációk jelenléte vagy hiánya és a HRD-státusz szerint kategorizálták. A III. fázisú ARIEL 3 vizsgálatban a rucaparib jelentősen javította a PFS-t a placebóval szemben azoknál a petefészekrákos betegeknél, akik választ kaptak a platina-alapú kemoterápiára, függetlenül a BRCA-mutációs státusztól vagy a HRD-státusztól . Összességében ezek az eredmények tovább erősítik a PARP-gátlásban rejlő lehetőségeket a fenntartó kezelésben. A legmegfelelőbb terápia kiválasztása tekintetében a diagnosztikai kísérő tesztelés és az erőforrások elérhetősége valószínűleg központi szerepet fog játszani.