A farmakogenetikai felfedezéseknek a betegellátásban való alkalmazását befolyásoló tényezők
A farmakogenetikai felfedezéseknek a betegellátásban való alkalmazását számos tényező befolyásolhatja. Ezek közé tartoznak a farmakogenetikai tesztek klinikai gyakorlatba való bevezetésének mechanizmusai, az átfutási idő, a költségek, a visszatéríthetőség és a teszt értelmezése.
Tesztek szabályozása
Két mechanizmus létezik, amelyek révén egy farmakogenetikai teszt bevezethető a klinikai gyakorlatba. Az első mechanizmusban az FDA szabályozza az in vitro diagnosztikai eszközöket (IVD-k) vagy tesztkészleteket, amelyeket a gyártók a teszt elvégzéséhez szükséges összes összetevővel és utasítással együtt gyártanak, csomagolnak és értékesítenek. A 6. táblázat felsorolja azokat a farmakogenetikai teszteket, amelyeket az FDA IVD-ként hagyott jóvá klinikai felhasználásra.
A második mechanizmusban egy egyéni klinikai laboratórium fejleszt ki és kínál fel egy tesztet. Ezek az úgynevezett “házi készítésű” tesztek teszik ki a klinikai felhasználásra rendelkezésre álló több mint 1300 genetikai teszt túlnyomó többségét. Ezek a tesztek nem igényelnek FDA jóváhagyást. Ehelyett a klinikai laboratóriumokban végzett vizsgálatok minőségét az 1988. évi klinikai laboratóriumok javítását célzó módosítás (CLIA) szabályozza. Mind a Centers for Medicare and Medicaid Services, mind a Centers for Disease Control and Prevention felelős a klinikai laboratóriumok minőségének biztosításáért. A CLIA értelmében a közepesen vagy nagyon összetettnek minősített vizsgálatokat végző klinikai laboratóriumoknak részt kell venniük egy jártassági vizsgálati programban a vizsgálatok magas színvonalának fenntartása érdekében. Bár a genetikai vizsgálatok, beleértve a farmakogenetikai vizsgálatokat is, közepesen vagy nagyon összetettnek minősülnek, a genetikai vizsgálatokat végző laboratóriumoknak jelenleg nem kell részt venniük a jártassági vizsgálati programban. Ezért, amikor csak lehetséges, fontos, hogy a farmakogenetikai vizsgálatokat megbízható és tapasztalt laboratórium végezze.
Tesztelhetőség, költségek és költségtérítés
A farmakogenetikai tesztek technológiai fejlődése ellenére, amelyek rövid idő alatt több lókusz genotipizálására képesek, a tesztelhetőség korlátozza a farmakogenetikai felfedezések alkalmazását a betegellátásban. Egy nemrégiben végzett felmérés szerint az amerikai laboratóriumoknak csupán 8%-a kínál farmakogenetikai vizsgálatokat. A 7. táblázat felsorol néhány olyan klinikai laboratóriumot, amelyek farmakogenetikai teszteket kínálnak klinikai felhasználásra. A tesztek korlátozott elérhetősége a teszteredmények átfutási idejét is befolyásolja. Egy házon belüli laboratóriumban végzett farmakogenetikai teszt eredményeinek átfutási ideje egy napon belül lehet, mivel maga a vizsgálat elvégzése általában csak két-hat órát vesz igénybe. Ha azonban a farmakogenetikai vizsgálatot külső laboratóriumban kell elvégezni, az átfutási idő több napot is igénybe vehet. Az átfutási idő jelentősége a vizsgálat céljától függ. Ha a vizsgálatot olyan gyógyszerre végzik, amelyet azonnal be kell adni, mint például a warfarin, az átfutási idő döntő fontosságú a klinikai döntéshozatal szempontjából. Ezzel szemben, ha a vizsgálat célja a genotípusra vonatkozó információk megszerzése a későbbi felhasználásra, a gyors átfutási idő nem olyan fontos.
A vizsgálat ára 250 és 500 dollár között mozog. Az FDA által előírt farmakogenetikai tesztelés költségeit a legtöbb biztosítási konstrukció általában megtéríti. Az FDA által nem előírt vizsgálatok költségeit a biztosító fedezheti, ha a vizsgálatot orvosilag szükségesnek tekintik. Ehhez általában a vizsgálat klinikai hasznosságának magas színvonalú bizonyítása szükséges. Jelenleg kevés farmakogenetikai teszt rendelkezik bizonyítékkal klinikai hasznosságuk alátámasztására, mivel sok közülük nemrégiben került bevezetésre. Így a legtöbb biztosítási tervezet a farmakogenetikai tesztek túlnyomó többségét “kísérleti jellegűnek” tekinti. A jó minőségű vizsgálati eredmények hiánya és a korlátozott visszatéríthetőség késleltetheti a farmakogenetikai tesztek széles körű bevezetését a klinikai gyakorlatba. Érdekes módon a Medicare “Fedezet a bizonyítékok fejlesztésével” politikája fedezhet egy farmakogenetikai vizsgálatot, ha a betegnek “megfelelő” indikációi vannak egy “kísérleti” vizsgálatra, vagy ha a beteg részt vesz egy nyilvántartásban, amely segít a vizsgálatot alátámasztó bizonyítékok kidolgozásában.
Tesztértelmezés
A farmakogenetikai teszt eredményének értelmezése különösen fontos egy olyan teszt esetében, amely a klinikai gyakorlatban befolyásolja egy gyógyszer adagolását. A National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) irányelvtervezetében azt ajánlja, hogy a klinikai laboratóriumok ne tüntessék fel a laboratóriumi jelentésben a gyógyszer konkrét dózisát. A farmakogenetikai információkat tartalmazó gyógyszerek címkéjén található betegtájékoztató általában nem tartalmazza a gyógyszer konkrét adagolását az adott genotípussal rendelkező betegek számára. Az atomoxetin esetében azonban az FDA azt ajánlja, hogy a kezdő adagot a beteg fenotípusa alapján kell meghatározni. Például az atomoxetin-hidroklorid ajánlott kezdő adagja napi 0,5 mg/kg a CYP2D6 rossz metabolizálói esetében, akik 70 kg vagy annál kevesebbet nyomnak. Egyes szakértők klinikai irányelveket javasoltak a CYP2C19/ CYP2D6 polimorfizmus vizsgálatára, amelyek az antidepresszánsok és antipszichotikumok adagolási ajánlásokat adnak a CYP2C19/ CYP2D6 genotípus szerint.
A gyógyszeradagolást befolyásoló számos tényező összetett kölcsönhatása miatt egy adott gyógyszer megfelelő adagjának meghatározása egy adott beteg számára végső soron a gyógyszerdiszpozíciót és farmakodinamikát befolyásoló genetikai és nem genetikai tényezők ismeretére lesz szükség. A gyógyszeradagolás meghatározásának egyik módja a genotípusra vonatkozó információk alapján egy olyan adagolási algoritmus alkalmazása, amely figyelembe veszi a gyógyszer dózisváltozékonyságát okozó genetikai és nem genetikai tényezőket. Bár az algoritmusok hasznosak, a klinikusoknak tisztában kell lenniük az algoritmus használatának előnyeivel és korlátaival, amit a warfarin adagolási algoritmusok esetében jól illusztráltak.
A warfarin adagolási algoritmusok lényegében egy lineáris regressziós modell, amely az egyedi betegtől kapott genetikai és nem genetikai változók alapján előrejelzi az egyénre szabott warfarin adagot. Míg valamennyi warfarin adagolási algoritmus legalább három lókuszból (CYP2C9*2, CYP2C9*3 és VKORC1-1639G/A ) származó genotípus-információt igényel, a dózisszámításhoz szükséges nem genetikai változók (pl. életkor, faj, kölcsönhatásban lévő gyógyszerek, dohányzási státusz, cél INR) algoritmusonként eltérőek. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy a megjósolt warfarinadagok statisztikailag nem különböznek az algoritmusok között. Az algoritmusok R2 értéke 0,4 és 0,7 között mozog, ami arra utal, hogy a regressziós modellek a warfarin adagok változékonyságának 40-70%-át magyarázzák. A csak nem genetikai változókat használó modellekkel összehasonlítva a nem genetikai és genetikai változókat egyaránt tartalmazó modellek 20-40%-kal magasabb R2-értékkel rendelkeztek, ami arra utal, hogy a genetikai változók jelentősen hozzájárulnak a warfarin adagolás variabilitásához.
Az adagolási algoritmus alkalmazásakor egyéb tényezőket is figyelembe kell venni. Az adagolási algoritmusok nem tudják megjósolni, hogy a regressziós egyenesből kik lesznek kiugró értékek. Ezenkívül a legtöbb adagolási algoritmus nem biztos, hogy hasznos, amikor a warfarin beadása után módosítják az adagot. Ezért a warfarin felírása előtt be kell szerezni az egyes betegek genotípusadatait. Végül, az algoritmusok nem jelzik előre, hogy mikor érhető el a terápiás INR. Ezért még akkor is fontos az INR szoros figyelemmel kísérése és az adagolás beállítása, ha adagolási algoritmust alkalmaznak.
Az egyének közötti adagváltozást befolyásoló számos tényező és az algoritmusok bizonyos korlátai miatt a farmakogenetikai felfedezéseket felhasználó adagolási algoritmust olyan eszköznek kell tekinteni, amely a gyógyszeres kezelés korai szakaszában csökkenti a beteg adagolásával kapcsolatos bizonytalanságot; a későbbi adagokat a beteg klinikai válasza alapján kell beállítani.
Az adagolási algoritmust a beteg klinikai válasza alapján kell beállítani.