Feburic

Farmakoterápiás csoport: Köszvényellenes készítmény, húgysavtermelést gátló készítmények. ATC-kód: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodinamika: Hatásmechanizmus: A húgysav az emberben a purin anyagcsere végterméke, amely a hipoxantin → xantin → húgysav kaszkádban keletkezik. A fenti átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) katalizálja. A Febuxostat egy 2-ariltiazol-származék, amely terápiás hatását a szérum húgysavszint csökkentésében az XO szelektív gátlásával éri el. A febuxosztát az XO (NP-SIXO) hatékony, nem purin-szelektív inhibitora, in vitro gátlási Ki értéke kevesebb, mint egy nanomoláris. A Febuxostat bizonyítottan hatékonyan gátolja az XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátolja a purin- vagy pirimidin-metabolizmusban részt vevő egyéb enzimeket, nevezetesen a guanin-deaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfátdekarboxilázt vagy a purin-nukleozid-foszforilázt.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság: A febuxosztát hatékonyságát három fázis 3 fő vizsgálatban (a két fő vizsgálatban, az APEX és a FACT vizsgálatban, valamint az alábbiakban ismertetett kiegészítő CONFIRMS vizsgálatban) bizonyították, amelyeket 4101 hiperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával végeztek. A febuxostat mindegyik 3. fázisú pivotális vizsgálatban az allopurinolhoz képest jobb képességet mutatott a szérum húgysavszint csökkentésére és fenntartására. Az APEX és FACT vizsgálatok elsődleges hatékonysági végpontja azon betegek aránya volt, akiknek az utolsó 3 havi szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) volt. A kiegészítő 3. fázisú CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatékonysági végpont azon betegek aránya volt, akiknek a szérum urát szintje < 6,0 mg/dl volt az utolsó viziten. Ezekben a vizsgálatokban nem vontak be szervátültetett betegeket (lásd: Óvintézkedések).
CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy 3. fázisú, randomizált, kontrollált, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek célja a 40 mg és 80 mg febuxosztát biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt, összehasonlítva a 300 mg vagy 200 mg allopurinollal, köszvényes és hiperurikaemiás betegeknél. Kétezer-kétszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak: febuxosztát 40 mg QD (n=757), febuxosztát 80 mg QD (n=756) vagy allopurinol 300/200 mg QD (n=756). A betegek legalább 65%-ának enyhe-mérsékelt veseelégtelensége volt (kreatinin-clearance 30-89 ml/perc). A köszvény kiújulása elleni profilaxis kötelező volt a 26 hetes időszak alatt.
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumurát szintje a záróvizsgálatnál < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) volt, 40 mg febuxosztát esetén 45%, 80 mg febuxosztát esetén 67%, illetve allopurinol 300/200 mg esetén 42% volt.
APEX vizsgálat: Az Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) egy 3. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebo (n=134), febuxosztát 80 mg QD (n=267), febuxosztát 120 mg QD (n=269), febuxosztát 240 mg QD (n=134) vagy allopurinol (300 mg QD olyan betegeknél, akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤1.5 mg/dl vagy 100 mg QD az >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl alapszintű szérumkreatininnel rendelkező betegek esetében). Kétszáznegyven mg febuxosztátot (az ajánlott legmagasabb dózis kétszerese) alkalmaztak biztonságossági értékelő dózisként.
Az APEX vizsgálat statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott a 80 mg QD febuxosztát kezelési ágban a hagyományos módon alkalmazott 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) allopurinol adagokkal szemben a sUA 6,0 mg/dl (357 μmol/l) alá csökkentésében (lásd 1. táblázat).
FACT vizsgálat: A Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) tanulmány egy 3. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: febuxosztát 80 mg QD (n=256), febuxosztát 120 mg QD (n=251) vagy allopurinol 300 mg QD (n=253).
A FACT-vizsgálat mindkét febuxosztát 80 mg QD kezelési ág statisztikailag szignifikáns fölényét mutatta a konvencionálisan alkalmazott dózisú allopurinol 300 mg kezelési ággal szemben a sUA 6,0 mg/dl (357 μmol/l) alá csökkentése és szinten tartása tekintetében.
Az 1. táblázat összefoglalja a hatékonysági végpontok eredményeit mindhárom vizsgálatban: Lásd az 1. táblázatot.
Click on icon to see table/diagram/image
A febuxostat szérum húgysavszintet csökkentő képessége azonnali és tartós volt.
A szérum húgysavszint <6,0 mg/dl-re (357 μmol/L) való csökkenése a 2. heti vizsgálatra jelentkezett, és a kezelés során végig fennmaradt.
Primer végpont a vesekárosodott betegek alcsoportjában: A CONFIRMS vizsgálatban prospektívan meghatározott, enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő köszvényes betegeken végzett elemzés szerint, amint azt a 2. táblázat mutatja, a febuxosztát 80 mg szignifikánsan hatékonyabb volt a szérum urát szintjének < 6,0 mg/dl-re (357μmol/L) történő csökkentésében, mint az allopurinol 300 mg/200 mg vagy a febuxosztát 40 mg az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő köszvényes betegeknél (a vizsgált betegek 65%-a). (Lásd a 2. táblázatot.)
Click on icon to see table/diagram/image
Primer végpont a sUA ≥ 10 mg/dl értékű betegek alcsoportjában: A betegek kb. 40%-ának (az APEX és a FACT kombinált) kiindulási sUA értéke ≥ 10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát a betegek 41%-ánál érte el az elsődleges hatékonysági végpontot (sUA < 6,0 mg/dl az utolsó 3 viziten) (80 mg QD), míg az allopurinol 300 mg/100 mg QD csoportban 9%, a placebocsoportban pedig 0%.
A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatékonysági végpontot (sUA < 6.0 mg/dl a végső viziten) a febuxosztát 40 mg QD-vel kezelt, ≥ 10 mg/dl kiindulási szérumurát-szintű betegek esetében 27% (66/249), a febuxosztát 80 mg QD-vel kezelt betegek esetében 49% (125/254), az allopurinol 300 mg/200 mg QD-vel kezelt betegek esetében 31% (72/230) volt.
Klinikai eredmények: a köszvény fellángolása miatt kezelést igénylő betegek aránya: APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis időszak alatt a köszvény fellángolása miatt kezelést igénylő vizsgálati alanyok aránya 28%-febuxostat 80 mg, 23%-allopurinol 300 mg és 20%-placebo volt. A fellángolások a profilaxis időszakot követően növekedtek, majd idővel fokozatosan csökkentek. A vizsgálati alanyok 46%-a és 55%-a kapott kezelést köszvényes fellángolás miatt a 8. és a 28. héten. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28. hét) a köszvény fellángolását a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) figyelték meg.
FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis időszak alatt a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló alanyok aránya 22% és 21% volt a febuxostat 80 mg és az allopurinol 300 mg-os kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis időszakot követően a fellángolások előfordulása nőtt, majd idővel fokozatosan csökkent (a 8-52. hét között a vizsgálati alanyok 64%-a, illetve 70%-a részesült kezelésben köszvényes fellángolás miatt). A vizsgálat utolsó 4 hetében (49-52. hét) a köszvény fellángolását a vizsgálati alanyok 6%-ánál (febuxosztát 80 mg) és 11%-ánál (allopurinol 300 mg) figyelték meg.
A köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló vizsgálati alanyok aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyek a kiindulási érték utáni átlagos szérumurátszintet <6-os értékkel érték el.0 mg/dl, <5,0 mg/dl vagy <4,0 mg/dl, mint abban a csoportban, amely a kezelési időszak utolsó 32 hetében (20. hét – 24. hét – 49. hét – 52 intervallum) ≥6,0 mg/dl szérumurát-szintet ért el.
CONFIRMS vizsgálat: A köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek százalékos aránya (1. naptól a 6. hónapig) 31% és 25% volt a febuxostat 80 mg és az allopurinol csoportban. A köszvény fellángolása miatt kezelést igénylő betegek arányában nem volt különbség a febuxosztát 80 mg-os és a 40 mg-os csoport között.
Hosszú távú, nyílt címkés kiterjesztő vizsgálatok: EXCEL vizsgálat (C02-021): Az Excel vizsgálat egy hároméves, nyitott, multicentrikus, randomizált, allopurinollal kontrollált, biztonságossági kiterjesztő vizsgálat volt a 3. fázisú pivotális vizsgálatokat (APEX vagy FACT) befejező betegek számára. Összesen 1086 beteget vontak be: febuxosztát 80 mg QD (n=649), febuxosztát120 mg QD (n=292) és allopurinol 300/100 mg QD (n=145). A betegek mintegy 69%-ánál nem volt szükség kezelésváltoztatásra a végleges stabil kezelés eléréséhez. Azokat a betegeket, akiknél 3 egymást követő sUA-szint >6,0 mg/dl volt, kivonták a kezelésből.
A szérumurát-szintek idővel megmaradtak (azaz a febuxostat 80 mg-os kezdeti kezelésben részesülő betegek 91%-ánál a 36. hónapban a sUA <6,0 mg/dl volt).
A hároméves adatok a köszvény fellángolásának csökkenését mutatták, a betegek kevesebb mint 4%-ánál volt szükség kezelésre fellángolás miatt (pl. a betegek több mint 96%-ának nem volt szüksége kezelésre fellángolás miatt) a 16-24. hónapban és a 30-36. hónapban.
A febuxostat 80 mg QD végleges stabil kezelésben részesülő betegek 46%-ánál az elsődleges tapintható tophus teljesen megszűnt a kiindulási értéktől a végső vizsgálatig.
A FOCUS vizsgálat (TMX-01-005) egy 5 éves 2. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonsági kiterjesztő vizsgálat volt azon betegek számára, akik a TMX-00-00-004 vizsgálatban befejezték a febuxostat 4 hetes kettős vak adagolását. A vizsgálatba 116 beteget vontak be, akik kezdetben 80 mg QD febuxosztátot kaptak. A betegek 62%-ának nem volt szüksége dózismódosításra a sUA <6,0 mg/dl szinten tartásához, és a betegek 38%-ának volt szüksége dózismódosításra a végleges stabil dózis eléréséhez.
A <6 mg/dl szérumurát-szintű betegek aránya.0 mg/dl (357 μmol/l) szintje a végső vizsgálatnál minden egyes febuxosztát-dózisnál nagyobb volt, mint 80% (81-100%).
A 3. fázisú klinikai vizsgálatok során a febuxosztáttal kezelt betegeknél enyhe májfunkciós teszt-eltéréseket figyeltek meg (5,0%). Ezek az arányok hasonlóak voltak az allopurinollal kapcsolatban jelentett arányokhoz (4,2%) (lásd: Óvintézkedések). Megnövekedett TSH-értékeket (>5,5 μIU/ml) figyeltek meg a febuxosztáttal hosszú távon kezelt betegeknél (5,5%) és az allopurinollal kezelt betegeknél (5,8%) a hosszú távú, nyitott kiterjesztett vizsgálatokban (lásd Óvintézkedések).
Hosszú távú, forgalomba hozatal utáni vizsgálatok: A CARES vizsgálat (TMX-67_301) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, nem alsóbbrendűségi vizsgálat volt, amely a febuxosztát és az allopurinol CV kimenetelét hasonlította össze köszvényes és súlyos CV betegségben szenvedő betegeknél, beleértve az MI-t, instabil angina pectoris miatt történő kórházi kezelést, koszorúér- vagy agyi revaszkularizációs eljárást, stroke-ot, kórházi tranziens ischaemiás rohamot, perifériás érbetegséget vagy diabetes mellitust mikro- vagy makrovaszkuláris betegség bizonyítékával. A 6 mg/dl alatti sUA elérése érdekében a febuxosztát adagját 40 mg-ról 80 mg-ra titrálták (a vesefunkciótól függetlenül), az allopurinol adagját pedig 100 mg-os lépésekben 300-600 mg-ról 300-600 mg-ra titrálták normál vesefunkciójú és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve 200-400 mg-ról 200-400 mg-ra mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A CARES elsődleges végpontja a MACE első megjelenéséig eltelt idő volt, amely a nem halálos MI, a nem halálos stroke, a CV halál és a sürgős koszorúér-revaszkularizációval járó instabil angina pectoris volt.
A végpontokat (elsődleges és másodlagos) a kezelési szándék szerinti (ITT) elemzés szerint elemezték, beleértve minden olyan vizsgálati alanyt, akit randomizáltak és legalább egy adag kettős vak vizsgálati gyógyszert kapott.
A betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem fejezte be az összes vizsgálati látogatást.
Egyszerre 6190 beteget követtek nyomon medián 32 hónapig, és az expozíció medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n 3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n 3092).
A febuxosztát és az allopurinol kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő az elsődleges MACE végpont (a betegek 10,8%-a vs. 10,4%-a; hazard ratio 1,03; kétoldali ismételt 95%-os konfidenciaintervallum 0,89-1,21).
A MACE egyes összetevőinek elemzése során a CV halálozás aránya magasabb volt a febuxosztát mellett, mint az allopurinol mellett (a betegek 4,3%-a vs. 3,2%-a; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). A hirtelen szívhalál volt a leggyakoribb oka az elbírált CV halálozásnak a febuxosztát csoportban (3098-ból 83; 2,7%), szemben az allopurinol csoporttal (3092-ből 56; 1,8%). A febuxosztáttal összefüggő CV halálozás biológiai valószínűsége nem egyértelmű. A többi MACE esemény aránya hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol csoportban, azaz a nem halálos MI (a betegek 3,6%-a vs. 3,8%-a; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), a nem halálos stroke (a betegek 2,3%-a vs. 2,3%-a; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) és az instabil angina pectoris miatti sürgős revaszkularizáció (a betegek 1,6%-a vs. 1,8%-a; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Az összhalálozás aránya szintén magasabb volt a febuxosztát mellett, mint az allopurinol mellett (a betegek 7,8%-a vs. 6,4%-a; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), ami elsősorban a CV halálozások magasabb arányának tudható be ebben a csoportban (lásd: Óvintézkedések).
A szívelégtelenség miatt elbírált kórházi felvételek, az iszkémiával nem összefüggő ritmuszavarok, a vénás tromboembóliás események és a tranziens iszkémiás rohamok miatti kórházi felvételek aránya a febuxosztát és az allopurinol esetében összehasonlítható volt.
Farmakokinetika: Egészséges alanyokban a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció időgörbe alatti területe (AUC) dózisarányosan emelkedett a 10 mg-tól 120 mg-ig terjedő egyszeri és többszörös adagok után. A 120 mg és 300 mg közötti adagok esetén a febuxosztát esetében az AUC dózisarányosnál nagyobb mértékű növekedése figyelhető meg. A 10 mg-tól 240 mg-ig terjedő adagok 24 óránként történő beadásakor nincs észlelhető felhalmozódás. A febuxosztát látszólagos átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) körülbelül 5-8 óra.
Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai elemzéseket végeztek 211, 40-240 mg QD febuxosztáttal kezelt, hiperurikaemiás és köszvényes betegnél. Általánosságban elmondható, hogy az ezen elemzések által becsült febuxosztát farmakokinetikai paraméterek összhangban vannak az egészséges személyeken kapott paraméterekkel, ami azt jelzi, hogy az egészséges személyek reprezentatívak a köszvényes betegpopuláció farmakokinetikai/farmakodinamikai értékeléséhez.
Az abszorpció: A febuxosztát gyorsan (tmax 1,0-1,5 óra) és jól felszívódik (legalább 84%). Egyszeri vagy többszöri szájon át történő 40 mg-os, 80 mg-os és 120 mg-os napi egyszeri adagok után a Cmax körülbelül 1,5-1,6 μg/ml, 2,8-3,2 μg/ml, illetve 5,0-5,3 μg/ml. A febuxosztát tabletta formuláció abszolút biológiai hasznosulását nem vizsgálták.
Naponta egyszeri többszöri 80 mg-os orális adagot vagy egyszeri 120 mg-os adagot követően, magas zsírtartalmú étkezés mellett a Cmax 49%-kal, illetve 38%-kal, az AUC pedig 18%-kal, illetve 16%-kal csökkent. A szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében azonban nem észleltek klinikailag szignifikáns változást a vizsgált esetekben (80 mg-os többszöri adagolás). Így a Feburic étkezés nélkül is bevehető.
Elosztás: A feburosztát látszólagos állandósult megoszlási térfogata (Vss/F) 29 és 75 L között mozog 10-300 mg-os orális adagok után. A febuxosztát plazmafehérje kötődése megközelítőleg 99.2% (elsősorban az albuminhoz), és állandó a 40 és 80 mg-os adagokkal elért koncentrációtartományban. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése körülbelül 82% és 91% között mozog.
Biotranszformáció: A Febuxostat kiterjedten metabolizálódik az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UDPGT) enzimrendszeren keresztül történő konjugációval és a citokróm P450 (CYP) rendszeren keresztül történő oxidációval. Négy farmakológiailag aktív hidroxil-metabolitot azonosítottak, amelyek közül három fordul elő az emberi plazmában. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek az oxidatív metabolitok elsősorban a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vagy CYP2C9, a febuxosztát glükuronid pedig elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 által képződtek.
Elimináció: A febuxosztát mind hepatikus, mind renális úton eliminálódik. A 14C-jelölt febuxosztát 80 mg-os orális adagját követően a vizeletben a dózis kb. 49%-a nyert ki változatlan febuxosztátként (3%), a hatóanyag acilglükuronidjaként (30%), ismert oxidatív metabolitjaiként és konjugátumaiként (13%), valamint egyéb ismeretlen metabolitokként (3%). A vizelettel történő kiválasztáson kívül az adag kb. 45%-a a székletbe került változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acilglükuronidja (1%), ismert oxidatív metabolitjai és konjugátjaik (25%), valamint egyéb ismeretlen metabolitok (7%) formájában.
Veseelégtelenség: Egy dedikált I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatban a 80 mg febuxosztát többszörös adagját követően enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a febuxosztát Cmax értéke nem változott a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. A febuxosztát átlagos teljes AUC-értéke körülbelül 1,8-szorosára emelkedett a normál vesefunkciójú csoportban mért 7,5 μg-h/ml-ről a súlyos veseelégtelenséget mutató csoportban mért 13,2 μg-h/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax-értéke és AUC-értéke akár 2-szeresére, illetve 4-szeresére nőtt. Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél azonban nincs szükség dózismódosításra.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a febuxosztát többszöri 40 mg-os vagy 80 mg-os adagját követően a köszvényes és enyhe (n=334), mérsékelt (n=232) vagy súlyos (n=34) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a febuxosztát átlagos orális clearance (CL/F) értéke 14%-kal, 34%-kal, illetve 48%-kal csökkent a normál (n=89) vesefunkciójú betegekhez képest. A febuxosztát megfelelő medián AUC-értékei állandósult állapotban a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a 40 mg-os adag után 18%-kal, 49%-kal és 96%-kal, illetve a 80 mg-os adag után 7%-kal, 45%-kal és 98%-kal emelkedtek a normál vesefunkciójú betegekhez képest.
Májelégtelenség: Enyhe (Child-Pugh A osztályú) vagy mérsékelt (Child-Pugh B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél 80 mg febuxosztát többszöri adagolását követően a febuxosztát és metabolitjainak Cmax és AUC értékei nem változtak jelentősen a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
Kor: A febuxosztát vagy metabolitjainak AUC-jában nem észleltek szignifikáns változásokat a febuxosztát többszöri orális adagját követően időseknél a fiatalabb egészséges alanyokhoz képest.
Nem: A febuxosztát többszöri orális adagját követően a Cmax és az AUC 24%-kal, illetve 12%-kal volt magasabb nőknél, mint férfiaknál. A testtömeg-korrigált Cmax és AUC azonban hasonló volt a nemek között. A nemek alapján nincs szükség dózismódosításra.
Toxikológia: Preklinikai biztonsági adatok: A nem klinikai vizsgálatokban a hatásokat általában a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén észlelték.
Karcinogenezis, mutagenezis, termékenység károsodása: Kétéves karcinogenitási vizsgálatokat végeztek F344 patkányokon és B6C3F1 egereken. Hím patkányoknál és nőstény egereknél 24 mg/kg (az emberi plazmaexpozíció 25-szöröse a maximálisan ajánlott 80 mg/nap emberi dózis mellett), illetve 18,75 mg/kg (az emberi plazmaexpozíció 12,5-szerese 80 mg/nap mellett) esetén fokozott átmeneti sejtes papillómát és húgyhólyag karcinómát figyeltek meg. A húgyhólyag-neoplazmák a vesében és a húgyhólyagban kialakuló fogkő képződéshez voltak másodlagosak.
A genotoxicitásra vonatkozó standard tesztek sorozata nem mutatott ki biológiailag releváns genotoxikus hatást a febuxosztát esetében.
A febuxosztát 48 mg/kg/napig terjedő orális dózisban nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére és reprodukciós teljesítményére.
Nem volt bizonyíték a termékenység károsodására, teratogén hatásokra vagy a magzat febuxosztát okozta károsodására. Nagy dózisú anyai toxicitást tapasztaltak, amelyet az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése kísért patkányoknál az emberi expozíció körülbelül 4,3-szorosánál. Teratológiai vizsgálatok, amelyeket vemhes patkányokon körülbelül 4,3-szoros és vemhes nyulakon körülbelül 13-szoros emberi expozíció mellett végeztek, nem mutattak ki teratogén hatásokat.