Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligramm Is Too Much

Abstract

Egyes orvosi gyakorlatok évtizedek óta beivódtak a szokásokba, jóval azután, hogy “bizonyítást” nyert, hogy hatékonyak. Ezeket a gyakorlatokat időről időre újra kell értékelni, mivel az újabb elméletek és kutatások megkérdőjelezhetik azokat a bizonyítékokat, amelyekre alapozták őket. Egy példa erre a több évtizedes gyakorlat, miszerint 4 mg (4000 µg) folsav pótlását ajánlják azoknak a nőknek, akiknél fennáll a terhesség során a visszatérő neurális csődefektus (NTD) kockázata. Ez az ajánlás egy 1991-es randomizált klinikai vizsgálat eredményein alapult. Azóta több vizsgálat is megerősítette a 400-800 µg folsav hasznosságát az NTD-k elsődleges és visszatérő kockázatának csökkentésében, de az 1 mg-nál nagyobb adagok esetében nem állapítottak meg további kockázatcsökkenést. A folsav terhesség alatti anyagcseréjének jelenlegi ismeretei azt sugallják, hogy a magasabb, ∼1 mg feletti dózisoknál nem tapasztalható fokozott felszívódás. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a 4 mg-os folsavpótlás nem hatékonyabb, mint az alacsonyabb dózisok az ismétlődő NTD-k megelőzésében. Ezért azt javasoljuk, hogy a klinikusoknak ideje felülvizsgálniuk az erre az elavult ajánlásra való támaszkodást, és fontolóra venni a jelenlegi napi 400-800 µg-os ajánlások alkalmazását minden beteg esetében, az anyai folsavstátusz értékelésével együtt.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A neurális csőhibák (NTD-k) a koponya vagy a gerinc veleszületett rendellenességei, amelyek a korai terhesség alatti normális neurális csőzáródás elmaradásából erednek . Az NTD-k az egyik leggyakoribb veleszületett rendellenesség az Egyesült Államokban, gyakorisága 2009-2011 között 10 000 élveszületésre 6,5 volt . Az elmúlt 100 évben az NTD-k előfordulása folyamatosan csökkent a jobb táplálkozásnak és az anyai szérum alfa-fetoproteinnel és ma már ultrahanggal végzett szűrésnek köszönhetően .

A NTD-k multifaktoriális rendellenesség, amelynek kockázati tényezői a genetikai hajlam és a különböző környezeti hatások, amelyek közül a legnagyobb befolyással az alacsony perikoncepciós anyai folsavbevitel bír . A folsav fő forrásai az élelmiszerekben természetesen előforduló folsav, a folsav étrend-kiegészítők és a folsavval dúsított élelmiszerek. Az Egyesült Államokban a gabonafélékből készült termékeket 1998 óta folsavval dúsítják . Ez a dúsítási program rendkívül sikeresnek bizonyult az NTD-k előfordulásának csökkentésében az amerikai lakosság körében, függetlenül a további folsav-kiegészítők fogyasztásától .

Az amerikai Preventative Services Task Force (USPSTF) 400-800 µg folsav napi pótlását ajánlja minden olyan nőnek, aki terhességet tervez vagy teherbe tud esni . Sokkal nagyobb, 4 mg-os kiegészítést javasolnak az NTD szempontjából magas kockázatúnak tekintett nőknek, különösen azoknak, akiknek korábbi terhessége NTD-vel szövődményes volt . Itt újraértékeljük a 4 mg-os kiegészítés ajánlását alátámasztó bizonyítékokat az NTD magas kockázatának kitett nők körében, hogy megállapítsuk, hatékony-e, vagy egyáltalán szükséges-e.

Folát/folsav és idegcsődefektusok

Az élelmiszer-dúsítási beavatkozások és a klinikai vizsgálatok következetesen azt mutatják, hogy a nők folsavbevitelének növelése a perikoncepciós időszakban az NTD-k gyakoriságának csökkenését eredményezi . Azt azonban még nem sikerült pontosan meghatározni, hogy a folsav milyen mechanizmusok révén járulhat hozzá az NTD-k megelőzéséhez. A folsav fontos szerepet játszik társenzimként számos, az egy szénatomos anyagcserében (metiláció) részt vevő biokémiai útvonalban, beleértve a DNS, az RNS és bizonyos aminosavak szintézisét. A terhesség alatt nagyobb mennyiségű folsavra van szükség a sejtek és szövetek gyors növekedése és fejlődése miatt az anya, a méhlepény és a magzat számára. A nem megfelelő mennyiségű folsav ebben az időszakban gátolhatja vagy károsíthatja a DNS-szintézist és más, metilációt igénylő sejtfolyamatokat, ami káros és visszafordíthatatlan hatással lehet a növekvő magzatra.

A 4 mg-os ajánlás története

Laurence és munkatársai végezték az egyik első randomizált klinikai vizsgálatot, amely arról számolt be, hogy a folsavpótlás csökkentette az ismétlődő NTD kockázatát (azaz azoknál a nőknél, akiknél egy korábbi terhességet NTD komplikált). Ebben a vizsgálatban a kezelési csoportba sorolt nők napi 4 mg folsav-kiegészítést kaptak a fogamzás előtt a terhesség korai szakaszáig. A szerzők nem adták meg ennek az adagnak a kiválasztásának indoklását, és más adagokat nem teszteltek. 1991-ben a Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group egy nagy, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatot tett közzé, amely kimutatta, hogy a fogamzás előtt megkezdett 4 mg folsavpótlás 71%-kal csökkentette az ismétlődő NTD kockázatát, ami 3,5-szeres védőhatásnak felel meg. E vizsgálat eredményeit véglegesnek tekintették a nagy dózisú folsavpótlás támogatása szempontjából az NTD fokozott kockázatának kitett nők körében; azonban a vizsgálatban csak a 4 mg-os dózis volt az egyetlen adag, amelyet beadtak. Az MRC indoklása a nagy dózis kiválasztására a Laurence és munkatársai eredményein alapult, valamint azon az aggodalmon, hogy ha alacsonyabb dózisokat választottak volna, és az eredmények nem lennének meggyőzőek, akkor esetleg nem lett volna lehetőségük megismételni a vizsgálatot nagyobb dózissal .

1991-ben az MRC vizsgálat és kisebb vizsgálatok lenyűgöző eredményei nyomán a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) azt ajánlotta, hogy azok a nők, akiknek korábbi terhessége NTD-vel volt komplikált, a jövőbeli terhességek előtt naponta 4 mg folsav-kiegészítőt szedjenek . Tekintettel arra, hogy 4 mg folsav a nem terhes nők számára ajánlott napi adag (RDA) 20-szorosa, és más tanulmányok kisebb folsavadagok alkalmazásával védőhatásokat találtak, egy 1991-es szerkesztői megjegyzés szerint a 4 mg-os adag “átmeneti ajánlás, további kutatásokra várva” . Mégis, közel 30 évvel később az ajánlás továbbra is érvényben van. Jelenleg rendkívül korlátozott adatok állnak rendelkezésre a ∼1 mg feletti folsavpótlás hatékonyságáról az NTD-k megelőzésében, különösen a magas kockázatú nők körében. A nem magas kockázatúnak tekintett nők körében a 400-800 µg folsav adagok következetesen csökkentik hatékonyan az NTD-k kockázatát , és az 1 mg feletti adagok nem nyújtanak további védőhatást (1. táblázat).

A folsav-anyagcsere azt sugallja, hogy 4 mg túl sok

Az ember nem képes folsavat előállítani, ezért azt étrendi vagy kiegészítő forrásokból kell beszereznie. Bár néha felváltva használják, a folsav és a folsav nem szinonimák. A folsav egy vízben oldódó B-vitamin (B9-vitamin), amely a természetben olyan élelmiszerekben fordul elő, mint a hüvelyesek, citrusfélék és zöld leveles zöldségek. A folsav a vitamin szintetikus, oxidált formája, amelyet étrend-kiegészítőkben és dúsított élelmiszerekben használnak. A folsav és a folát biológiai hozzáférhetősége nagymértékben különbözik. A folsav, amely már aktív monoglutamát formában van, szinte teljesen biohasznosítható, különösen, ha éhgyomorra adjuk be. Az étkezési folsav poliglutamát formában van jelen, és a felszívódás előtt monoglutamátokká kell emészteni, ami ∼50%-os biológiai hozzáférhetőséget eredményez. A mikrotápanyaghiány (pl. cink), az étkezés során elfogyasztott ételek kombinációja (pl. alkohol vagy C-vitaminban gazdag ételek) és az ételkészítési módszerek (pl. nyers vagy főtt vagy feldolgozott ételek) szintén befolyásolhatják az élelmiszer-folsav emésztését és felszívódását.

A folsavkötő fehérjék és a vesében, valamint a vékonybélben lévő tubuláris reabszorpciós mechanizmusok megtartják a szükséges folsavat és megakadályozzák a veszteségeket. A felesleges folsav kiválasztása főként a vizelettel történik folsavkatabolitok formájában . Túlzott folsavpótlás esetén a nem metabolizált folsav is felhalmozódhat a szérumban. Az a pontos dózis, amelynél ez megtörténik, nem ismert, és egyénenként eltérő lehet. Nem terhes és terhes nőkön végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a ∼800-1000 µg/napnál nagyobb folsavadagok mind az anyai, mind a magzati vérmintákban kimutatható mennyiségű nem metabolizált folsavat eredményeznek .

Optimalis folsavszintek az idegcsődefektusok megelőzéséhez

Egyéb módszereket, köztük vér- és vizeletbiomarkereket használtak a folsavkatabolizmus értékelésére és az NTD-k terhesség alatti megelőzéséhez elegendő folsavszint meghatározására. A vörösvérsejtek (RBC) folsavkoncentrációját gyakran használják a megfelelő folsavtartalom elsődleges mutatójaként, mivel korrelál a máj és a szövetek folsavraktáraival, és tükrözi az előző 2-3 hónap bevitelét. Bár a szérum- és plazmafolsavszinteket is használják, ezek nem tekinthetők ideális méréseknek, mivel csak a közelmúltbeli bevitelt tükrözik, és napi szinten ingadozhatnak. Azok a tanulmányok, amelyek az NTD kockázatának és a vörösvértest folsavkoncentrációjának összefüggéseit vizsgálták, következetesen lényegesen alacsonyabb kockázatot mutatnak a 906 nmol/l vagy magasabb koncentrációjú nők körében. Az Egészségügyi Világszervezet ezt a koncentrációt ajánlja a reproduktív korú nők számára az NTD-k gyakoriságának csökkentése érdekében.

A folsavbevitel hatását a terhesség alatti vér- és vizeletkiválasztási koncentrációkra egy sor metabolikus vizsgálat is vizsgálta . Terhes (∼2. trimeszter) és nem terhes nőket 12 héten keresztül 450 és 850 µg/nap folsavat tartalmazó étrenddel etettek (élelmiszer-folsav és szintetikus folsav formájában). Megmérték a vörösvérsejtek folsavkoncentrációját, valamint a vizelet folsav-katabolitjainak és a plazma homocisztein szintjét. Az összes nő esetében mind a 450, mind a 850 µg folsav 906 nmol/l feletti RBC-koncentrációt eredményezett; az átlagos RBC-koncentráció 1453 (±252) nmol/l és 1734 (±209) nmol/l volt 450, illetve 850 µg esetében. A folsavkatabolitok vizeletkiválasztási aránya szintén hasonló volt minden nőnél. Azonban, különösen az alacsonyabb folsavdózis esetén, a terhes nők hatékonyabban konzerválták a folsavat, mint a nem terhes nők. Magasabb vizeletkiválasztási arányt figyeltek meg a 850 µg-ot kapó nők körében a 450 µg-hoz képest, ami arra utal, hogy a proximális tubuláris sejtekből történő folsav-reabszorpció telítési szintjét elérték. Ezenkívül a plazma homocisztein koncentrációja (a magas plazma homocisztein koncentráció alacsony folsavszintet jelez) még alacsonyabb volt a terhes nőknél, mint a nem terheseknél, de nem különbözött a folsavpótlás szintje szerint. Ez a megfigyelés arra utal, hogy mind a 450, mind a 850 µg/nap folsav elérte, sőt meghaladta a plazma homociszteinszintjének fenntartásához szükséges dózist.

A folsav/folsav potenciális toxicitása

Az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma (USDA) közzéteszi a tápanyagok étrendi referencia-bevitelét, beleértve az RDA-t és a tolerálható felső beviteli szintet (UL). A folsav RDA a terhességre képes nők számára 400 µg a táplálékkiegészítőkből és/vagy dúsított élelmiszerekből, a változatos, folsavtartalmú élelmiszerek fogyasztása mellett . A terhesség alatti folsav RDA 600 µg . Az USDA az UL-t úgy határozza meg, mint “a napi tápanyagbevitel legmagasabb szintjét, amely valószínűleg nem jár káros egészségügyi hatások kockázatával az általános népesség szinte valamennyi egyede számára” . A túlzott folsavbevitellel kapcsolatban aggodalomra ad okot, hogy a B12-vitamin-hiányban szenvedőknél elfedheti és súlyosbíthatja a neuropátiát. E kockázat alapján a terhesség alatt a 19 éves és idősebb nők számára a folsav UL értéke 1 mg a táplálékkiegészítőkből/megerősített élelmiszerekből . A 14-18 éves nők esetében az UL 800 µg/nap .

A folsav magas szintű pótlásának az anyára vagy a magzatra gyakorolt káros hatásainak meghatározására korlátozott és ellentmondásos bizonyítékok állnak rendelkezésre. Megfigyelési tanulmányok a szájpadhasadék, a spontán abortusz, a pszichomotoros fejlődés zavarai és a gyermekkori légzési problémák megnövekedett kockázatáról számoltak be a nagy dózisú folsav alkalmazása esetén . A 800 µg-5 mg folsav étrend-kiegészítőkből történő bevitelét a rák kialakulásának és a halálozásnak a megnövekedett kockázatával hozták összefüggésbe .

Az élelmiszerek dúsítása jelentősen hozzájárulhat a nők folsav-beviteléhez, és már most is megfelelő folsavat biztosíthat az NTD megelőzéséhez . Az NHANES 2007-2012-ben részt vevő, reproduktív korú (12-49 éves) nők nemrégiben végzett elemzése során több mint háromnegyedüknél az optimális RBC-folsavkoncentráció ≥906 nmol/l volt. Az átlagos RBC-folsav-koncentráció magasabb volt azoknál a nőknél, akik arról számoltak be, hogy étrend-kiegészítőket szedtek, mint azoknál, akik nem szedtek; azonban még a kiegészítőket nem használók körében is > 900 nmol/L volt az átlagos koncentráció .

Következtetések és ajánlások

A napi 4 mg folsav adag ajánlása a visszatérő NTD-k megelőzésére 25 évvel ezelőtt önkényes és indokolatlan volt, de a legújabb szakirodalomban is “dogmaként” maradt fenn . Jelenleg nincs megbízható bizonyíték arra, hogy ez az 1 mg-nál hatékonyabb, vagy még annál is kevesebb lenne az elsődleges és az ismétlődő NTD-k megelőzésében, különösen az élelmiszerek dúsítása mellett. Tekintettel (1) a folsav nagy dózisainak csökkent felszívódási arányára, (2) a nagy dózisok lehetséges káros egészségügyi hatásai miatti aggodalomra, és (3) a kiegészítők megnövekedett költségeire, ideje felülvizsgálni a 4 mg-os dózisra vonatkozó ajánlást.

Az ismétlődő NTD kockázatának kitett nők kezelésére alkalmazott klinikai protokoll megváltoztatását kell megfontolni, hogy az tükrözze a nő egyéni fiziológiai folsavszükségletét a folsavstátusz alapján. Jelenleg nagy dózisú folsav-kiegészítőket írnak fel minden veszélyeztetett nőnek, folsavstátuszuk felmérése nélkül. Javasoljuk, hogy a klinikusok a fogamzás előtti rutinellátás részeként mérjék meg a vörösvértest folsavkoncentrációját, és a nő egyéni szükségleteinek megfelelően írják fel a szükséges folsav-kiegészítést (legfeljebb 1,0 mg), azzal a céllal, hogy az NTD megelőzéséhez optimális folsavkoncentrációt érjenek el. Ez a folsav/folsavbevitelre, a folsav-anyagcsere genetikai variabilitására (pl. MTHFR-genotípus) vagy az NTD magas kockázatával összefüggő egyéb tényezőkre vonatkozó további információk nélkül is elvégezhető. A nem tervezett terhességek többségénél azonban, tekintettel a nők túlnyomó többségénél dokumentált megfelelő folsavszintre, ugyanaz a napi 400-800 µg-os adag elegendőnek tűnik még a visszatérő kockázatú esetekben is. Bár az élelmiszerek dúsításának korában ideálisak lennének az ismétlődő NTD-k megelőzéséhez szükséges folsav adagjának újraértékelésére irányuló klinikai vizsgálatok, ezeket valószínűleg nem fogják elvégezni. Ezért a szakembereknek útmutatásra van szükségük arra vonatkozóan, hogyan kezeljék ma az ilyen betegeket. A bizonyítékok áttekintése azt sugallja, hogy ésszerű a sokkal könnyebben elérhető alacsonyabb folsavdózisok alkalmazása.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

Author Contacts

Cikk / publikáció adatai

Copyright / Gyógyszeradagolás / Jogi nyilatkozat

Copyright: Minden jog fenntartva. A kiadó írásbeli engedélye nélkül a kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, nem reprodukálható vagy hasznosítható semmilyen formában vagy bármilyen elektronikus vagy mechanikus eszközzel, beleértve a fénymásolást, a rögzítést, a mikromásolást, vagy bármilyen információtároló és -kereső rendszerrel.
Drogadagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányrendeletek változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.