Frontiers in Endocrinology

Introduction

A prolaktinomák, a prolaktint (PRL) szintetizáló hipofízisadenomák egyike, az összes hipofízisadenoma 45%-át teszik ki, és a klinikai gyakorlatban a hyperprolaktinémiának megfelelő tünetekkel járnak (1). A prolaktinómás betegeknél a leggyakoribb tünetek nőknél a galaktorrhea vagy menstruációs zavarok, férfiaknál pedig a libidóvesztés és az erekciós zavarok (2). A daganat mérete szerint a prolaktinómákat mikroprolaktinómának (<10 mm átmérő) vagy makroprolaktinómának (≥10 mm átmérő) osztályozzák. A mikroprolaktinómák viszonylag alacsony PRL-szekréciót és jobb prognózist mutatnak, míg a makroprolaktinómák gyakrabban járnak különleges kezelési nehézségekkel a magas PRL-szekréció és az agresszív biológiai viselkedés miatt (3, 4).

A klinikai gyakorlatban a dopamin-agonistákat (DA-k) ajánlják a prolaktinómás betegek első vonalbeli terápiájaként a tumortérfogat kontrollálása, a PRL-szekréció normalizálása, a neurológiai tünetek enyhítése és a hypophysis normál funkcióinak helyreállítása érdekében (5-7). A sebészeti kezelést csak olyan betegek esetében tekintik másodvonalbeli terápiának, akik nem tolerálják a DA-k nagy dózisát, vagy akik nem reagálnak a DA-k adására (5). A DA-k formájában alkalmazott hosszú távú gyógyszeres kezelések, beleértve a bromokriptint (BRC) és a kabergolint (CAB), a legtöbb esetben nagy hatékonysággal gátolják a tumor proliferációját (8). Sok olyan beteg van azonban, aki refrakter vagy intoleráns a gyógyszeres kezelésekre. A gyógyszeres kezelés megvonását követően számos vizsgálatban megfigyelték a hyperprolaktinaemia visszaesését (9-11). Ami még rosszabb, a DA-k szívbillentyűkre gyakorolt káros hatásai is nagy figyelmet keltettek a közelmúltban (12, 13). A sebészeti kezelést eddig csak olyan speciális esetekben választották első vonalbeli terápiának, mint az agyalapi mirigy tumor apoplexia, akut látásromlás, koponyaűri hipertónia, vagy a beteg preferenciájának mérlegelése után (14, 15). Abból kiindulva, hogy az elmúlt évtizedekben az agyalapi mirigy megközelítésére szolgáló modern idegsebészeti technikák, különösen az endoszkópos transzszfenoidális műtét fejlődése figyelemre méltóan fejlődött, a daganat teljes reszekcióját követően normalizált PRL-szintet és helyreállított gonádfunkciót mutattak ki újonnan jelentkező esetekben, ritkán előforduló súlyos szövődményekkel (16-18).

Noha köztudott, hogy a prolaktinómák jól reagálnak a DA-kezelésre, és a PRL-szint normalizálódása a betegek többségénél hosszú ideig tartó beavatkozás során elérhető, a különböző vizsgálatokban a gyógyszerek megvonása után a betegek nagy százalékában a hyperprolaktinaemia kiújulását figyelték meg. A prolaktinómás betegek legjobb prognózisának elérése érdekében az optimális terápiás stratégiák még mindig vita tárgyát képezik, és nehézségeket jelenthetnek a klinikusok számára. Annak érdekében, hogy bizonyítékokon alapuló ajánlásokat adjunk a klinikai dolgozóknak, metaanalízist végeztünk, hogy összehasonlítsuk a PRL hosszú távú normalizálásának hatékonyságát az elsődleges gyógyszeres kezelés és az elsődleges sebészeti kezelés között prolaktinómás betegeknél. Célunk, hogy esélyt adjunk a mikroprolaktinóma és a makroprolaktinóma hosszú távú remissziójára.

Módszerek

Ez a cikk a Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) irányelvek (19) szerint készült.

Eligibility Criteria

1. Mikroprolaktinóma vagy makroprolaktinóma biztos diagnózisával rendelkező betegek. Életkorra és nemre vonatkozó korlátozások nélkül.

2. Első vonalbeli terápiaként DA-kezelésben (BRC-re és CAB-ra korlátozva) vagy különböző megközelítésű sebészeti kezelésben részesülő betegek kerültek bevonásra. A műtéti csoportból kizárták azokat a betegeket, akik műtét előtt DAs kezelésben részesültek. Azokat a betegeket, akik DAs beavatkozás előtt rádió- vagy sebészeti kezelésben részesültek, kizárták a gyógyszeres csoportból.

3. Gyógyszeres csoport:

(1) A kezelés időtartama legalább 2 év volt, és a PRL normalizálódását szolid adatokkal kellett igazolni a kezelés során (5).

(2) A betegek követési ideje legalább 12 hónap volt a gyógyszer megvonása után. Azokat a betegeket, akik ezen időszak alatt estek teherbe, kizárták. A DA-k megvonása utáni remissziós arányt jelenteni kell vagy ki lehet számítani.

(3) Olyan kiegészítő információkat kell megadni, mint a nem, az életkor, a DA-k átlagos dózisa és a kezelés előtti átlagos PRL.

Műtéti csoport:

(1) A betegek követési ideje legalább 12 hónap volt a műtét után. A hosszú távú remissziós arányt jelenteni vagy kiszámítani kell.

(2) A DA-k fenntartását a műtét után meg kell említeni, ha szükséges.

(3) További információkat, mint a nem, az életkor, a DA-k átlagos dózisa és a műtét előtti átlagos PRL meg kell adni. Jobb, ha a rövid távú remissziós arányt közvetlenül a műtét után közlik.

4. Összefoglaltunk minden típusú tanulmányt, beleértve a legalább 3 alanyból álló esetjelentéseket is.

Keresési stratégia

A következő adatbázisokban kerestük az orvosi vagy sebészeti stratégiával kezelt prolaktinómákkal foglalkozó cikkeket: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid és Web of Science. A keresést 2018 júliusában végezték, a “prolaktinóma”, “prolaktin-szekretáló hipofízisadenóma”, “hiperprolaktinémia”, “orvosi kezelés”, “dopamin-agonista” és “sebészeti kezelés” kulcsszavak különböző kombinációival. A keresési stratégiát az egyes adatbázisoknak megfelelően módosították. Nem szabtunk meg nyelvi korlátozásokat. Az egyes célzott cikkek hivatkozási listáinak kézi keresését is elvégeztük, hogy további kapcsolódó tanulmányokat szerezzünk. A folyamatban lévő releváns klinikai vizsgálatok azonosítása érdekében extra keresést végeztünk a ClinicalTrials.gov-on is.

Study Extraction

Qianquan Ma (elsődleges lektor) és Jun Su (másodlagos lektor) függetlenül átvizsgálták a keresési eljárás során talált minden egyes cikk címét és kivonatát, és megszerezték az összes potenciálisan alkalmas tanulmány teljes szövegű változatát. A teljes szövegű cikkek megszerzése után a bírálók újra ellenőrizték a tanulmányokat, és a támogathatósági kritériumokat alkalmazták a további cikkek kizárása érdekében. A bírálók közötti többszöri komoly megbeszélést követően minden nézeteltérés végleges konszenzusra jutott. Azokban az esetekben, amikor a tanulmányok korlátozott információt szolgáltattak a beavatkozásról vagy a kezelés utáni eredményekről, a szerzőkkel felvették a kapcsolatot, hogy részletesen megadják az adatokat. A teljes adatkivonatolás az adatkivonási lapon azután fejeződött be, hogy a felülvizsgálók egymástól függetlenül azonosították az eseteket minden célzott cikkből, és végleges megállapodásra jutottak. Az adatkivonási űrlap a következő információkat tartalmazta a bevont betegekről, a terápiás beavatkozásokról, a klinikai eredményekről és a vizsgálat minőségi méréseiről.

Statisztikai elemzés

Az adatokat gyakoriságként, átlag ± standard eltérés vagy medián (tartomány) formájában mutatják be. Az 1-mintás Kolmogorov-Smirnov-tesztet végeztük annak vizsgálatára, hogy a minták normális eloszlásúak-e. A nem, az életkor, a kezelés előtti átlagos PRL-szint és a hosszú távú remissziós arány közötti különbségeket Mann-Whitney-U teszttel becsültük. Az erdődiagramokat az R 3.4.0 verziójú szoftver és a “Meta” csomag segítségével végeztük el. Minden más statisztikai elemzést kereskedelmi statisztikai szoftverrel (IBM SPSS Statistics 24.0) végeztünk. A P < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

Kutatási eredmények

Kutatási stratégiánk eredményeit az 1. ábra mutatja. A potenciálisan releváns publikációkat az irodalmi keresés során több adatbázisból azonosítottuk 2018 júliusa előtt. A cikkek címének és kivonatának gyors átvizsgálása alapján 76 cikket azonosítottunk további teljes szöveges elemzés potenciális célpontjaként. A teljes szöveg nélküli cikkek száma 8 volt, és többségük kizárólag az EMBASE adatbázisban volt rögzítve. A jogosultsági kritériumokkal történő részletes értékelés után 13 publikációt vontunk be a végső metaanalízisbe, összesen 809 beteggel (9-11, 20-29). A 13 cikk részleteit az 1. táblázat foglalja össze.

A beavatkozások klinikai eredményei

A heterogenitás lehetséges forrásainak értékeléséhez Mann-Whitney-U tesztet végeztünk a gyógyszeres és a műtéti kohorsz közötti tényezőkre. Nem találtunk statisztikai különbségeket az életkor, a nem és a kezelés előtti PRL-szintek tekintetében (1. táblázat).

Medicináció vs. műtét mint első vonalbeli kezelés az összes prolaktinóma hosszú távú remissziós arányára

A gyógyszeres kohorszban a hatásméret nagyfokú heterogenitása miatt (I2 = 70%, P < 0,01) a metaanalízishez véletlenszerű hatások modelljét használtuk. Az eredményeket a 2. ábra mutatja be. A hosszú távú remisszió aránya 52% (95% CI: 0,43-0,61) volt a DA-val kezelt betegeknél, szemben a 88%-kal (95% CI: 0,82-0,92). A két csoport között szignifikáns különbséget találtunk (P = 0,001), 2. táblázat

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Microprolactinomas

A gyógyszeres kohorszban is nagyfokú heterogenitást észleltünk (I2 = 61%, P = 0,03), ezért az elemzéshez random effects modellt választottunk. A 3. ábrán látható eredmények a műtéti kohorszban magasabb, 91% (95% CI: 0,84-0,95) hosszú távú remissziós arányt jeleztek, mint a DA-kohorszban, 60% (95% CI: 0,50-0,69). Eközben a 2. táblázatban szignifikáns különbség mutatkozott (P = 0,002).

Medicináció vs. műtét mint első vonalbeli kezelés a makroprolaktinómák hosszú távú remissziós arányára

A vizsgálatokban nem találtunk heterogenitást (I2 = 0%, P = 0,45; I2 = 0%, P = 0,74). A kutatáshoz véletlen hatásmodellt elemeztek. A 4. ábra adatai konzisztens eredményeket mutattak az összes és a mikroprolaktinómák esetében. Jobb prognózist azonosítottak a műtéti kohorszban, 77% (95% CI: 0,66-0,86), mint a gyógyszeres kohorszban, 43% (95% CI: 0,36-0,49). A 2. táblázatban is szignifikáns különbség látható (P = 0,003).

Risk of Bias

Az egyes tanulmányok hatását az általános kockázatra grafikusan, tölcsérdiagramok segítségével értékelték. A tölcsér alakú, a csúcs a szimmetria közelében volt, ami azt jelezte, hogy egyetlen tanulmánynak sem volt nagy hatása az eredményekre. A sebészeti kohorszban a publikációk viszonylag alacsony száma azonban torzítási kockázatot eredményezhet. A teljes szöveg nélküli, nem elérhető tanulmányok az elfogultsági kockázat másik oka lehet.

Diszkusszió

A prolaktinómák leggyakrabban ajánlott kezelései a CAB és a BRC. Mindkét gyógyszerre jellemző, hogy aktiválja a prolaktinóma sejteken expresszálódó dopaminreceptort, ezért sejthalált okoz, csökkenti a sejtek anyagcseréjét és gátolja a PRL termelést és szekréciót (30, 31). Kimutatták, hogy a CAB hatékonyabb és jobban tolerálható, mint a BRC, kevesebb adagolási gyakorisággal (32, 33). A hosszú távú DA-kezelésben részesülő betegeknél azonban az olyan jól ismert mellékhatásokon kívül, mint a fejfájás, szédülés, hányinger és hányás, a közelmúltban felmerült a szívbillentyű-rendellenességek fokozott kockázatának aggodalma is (34, 35). Annak ellenére, hogy a DA-k adását nagy sikerrel alkalmazták prolaktinómás betegeknél, elég sok betegnél jelentették a hyperprolaktinaemia kiújulását a gyógyszerek megvonása után, még akkor is, ha a kezelés időtartama alatt megfeleltek a szigorú abbahagyási kritériumoknak (9, 10, 25). A 2 éven át tartó, elegendő DA-kezelés mellett normalizált PRL-szinttel és a tumortömeg nyilvánvaló (50%-os vagy annál nagyobb) csökkenésével továbbra is fennáll a lehetőség a hyperprolaktinaemia kiújulására a gyógyszeres kezelés megvonása után, ami arra utal, hogy a gyógyszeres kezelés még a DA-terápiára reagálók esetében sem garantálhatja a hosszú távú remissziót. Az agyalapi mirigy műtétet eddig másodvonalbeli kezelésként fogadták el a gyógyszeres kezelésre nem reagálók vagy a DA-k mellékhatásait nem tolerálók esetében. Speciális esetekben, például intratumorális vérzés vagy apoplexia esetén első vonalbeli terápiának is tekintik (36). Tekintettel a modern idegsebészet előrehaladott fejlődésére, különösen az endoszkópos transzszfenoidális technikák fejlődésére, a műtétek során a nagyobb látómezővel nagyobb mértékű reszekció és nagyobb biztonság érhető el. Az endoszkópos megközelítés a tumorszövet hatékonyabb és biztonságosabb reszekcióját kínálja a kiváló közeli látásmóddal és a műtéti területen belüli megnövelt látótérrel. Ezáltal több normális idegszövet azonosítható és megőrizhető a manipuláció során (37). A hormonhelyreállítás és a látásjavulás magasabb aránya, valamint a posztoperatív szövődmények alacsonyabb előfordulása mind arra utal, hogy a hatékony modern hipofízis-sebészet alternatív stratégiát jelenthet a prolaktinómák kezelésében (21, 38). Emellett bizonyítékok mutatták, hogy a műtéti gyógyulási arány alacsonyabb azoknál a betegeknél, akik a műtétet megelőzően DA-kezelésben részesültek, valószínűleg a gyógyszer által kiváltott tumorfibrózis miatt (39, 40). Ebből a szempontból okunk van mérlegelni, hogy a gyógyszeres és a műtéti kezelés között melyik az optimális választás a prolaktinómák esetében, különösen a mikroprolaktinómás és alacsony PRL-szintű betegek esetében.

A gyógyszeres kezelés vs. műtéti kezelés hosszú távú remissziós arányainak közvetlen összehasonlítása érdekében metaanalízist végeztünk az első vonalbeli terápiaként műtétet kapott betegek és az első vonalbeli terápiaként DA-val kezelt betegek esetében. A gyógyszeres kohorszban olyan betegeket választottunk ki, akik megfeleltek a gyógyszermegvonás kritériumainak, ami azt jelzi, hogy érzékenyek a DA-kra, és a kezelési eljárások során elértük a PRL-szint normalizálódását. Ezért a gyógyszeres terápiákkal szembeni rezisztenciában vagy intoleranciában szenvedő betegeket kizártuk a vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban az volt a célunk, hogy megbecsüljük a prognózist a különböző beavatkozásokat elfogadó betegeknél, ezért a hosszú távú remissziós arány volt a kizárólagos mérés. Meglepő módon az összevont elemzés eredményei azt mutatták, hogy a műtéti kohorsz hosszú távú remissziós aránya nemcsak az általános prolaktinómák, hanem a mikroprolaktinómák és a makroprolaktinómák esetében is szignifikánsan magasabb volt. Vizsgálatunkban a 91%-os remissziós arány valamivel magasabb, mint a korábban közölt 82-86%-os műtéti remissziós arány a mikroprolaktinómás betegek esetében (41-44). A 77%-os remissziós arány közel hasonló a makroprolaktinómás betegek esetében közölt adatokhoz, amelyek 48 és 76% között mozognak (45-47). A műtéti kohorszban egyik vizsgálat sem mutatott ki mortalitást. Az átmeneti diabetes insipidus, a cerebrospinalis folyadék rhinorrhoea, a látásvesztés és a nervus oculomotoricus és abducens bénulása voltak a fő morbiditások alacsony gyakorisággal. Néhány tanulmányban néhány betegnél posztoperatív hypocorticizmust is regisztráltak. Bár az elsődlegesen műtéti terápiák hosszú távú klinikai kimenetele szignifikánsan jobb volt, mint az elsődlegesen DA-terápiáké, a műtéti kohorszunkban szereplő tanulmányok többsége megemlítette a műtét után kontrollálatlan PRL-szintű betegek esetében a DA-kezelés felismerhetetlen hozzájárulását, ami egyes esetekben a multiterápiás stratégia szükségességét bizonyította. Figyelembe véve, hogy a betegek közel 10-20%-a nem reagál a DAs kezelésre a PRL normalizálódása szempontjából, vagy intoleráns a mellékhatásokkal szemben (48, 49), és a betegeknek ezt a részét kizártuk a gyógyszeres kohorszunkból, a DAs-szal első vonalbeli terápiaként kezelt betegek teljes klinikai remissziós aránya még alacsonyabb lehet, mint a mi vizsgálatunk eredményei. Ráadásul egy másik kutatás bizonyította a magas műtéti remissziós arány és a preoperatív RRL-szintek összefüggését. A műtét előtt < 100 ng/ml PRL-szintű betegek 92%-a és a 101 és 200 ng/ml közötti PRL-szintű betegek 75%-a tapasztalt ígéretes klinikai prognózist, míg a műtét előtt >200 ng/ml PRL-szintű betegek mindössze 37%-a ért el sikeres műtéti eredményt (50). Ebben a tekintetben indokolt, hogy a tapasztalt és gyakorlott idegsebész a jobb hosszú távú prognózis elérése érdekében elsődleges lehetőségként a sebészeti kezelést ajánlja, különösen a mikroprolaktinómás vagy alacsony preoperatív PRL-szintű betegek esetében. A DA-k fenntartásának vagy nem fenntartásának a posztoperatív PRL-szinttől kell függenie.

A közelmúltban néhány tanulmány elemzést is végzett, hogy összehasonlítsa a két stratégia hatását a kezelés teljes költségére és a prolaktinómás betegek életminőségére. A költséghatékonysági elemzés adatai azt mutatták, hogy a gyógyszeres kezelés költségesebb és kevésbé hatékony, mint a műtét fiatal, mikroprolaktinómás betegeknél, akiknek várható élettartama >10 év (51). Egy másik tanulmány további érzékenységi elemzést végzett, és bebizonyította, hogy a műtét költséghatékonyabb kezelés a prolaktinómák esetében, mint a gyógyszeres kezelés vagy a betegek jellemzőinek széles skálája (52). Eközben más tanulmányok kimutatták, hogy a műtétileg kezelt betegek életminősége hasonló volt az egészséges kontrollokhoz képest (53), míg a DA-val kezelt betegek életminősége romlott, különösen a fokozott szorongás és depresszió miatt (54, 55).

Elhatárolások

Ezzel a metaanalízissel kapcsolatban meg kell említeni a korlátokat. Először is, mivel kevés olyan tanulmányt publikáltak, amely a prolaktinómák első vonalbeli sebészeti kezelésére összpontosított, a műtéti kohorszban a betegek száma jóval kevesebb volt, mint a gyógyszeres kohorszban. Bár a hosszú távú remissziós arányok sokkal magasabbak a műtéttel kezelt betegeknél, a viszonylag kis mintanagyság miatt fennáll a torzítás lehetősége, különösen a makroprolaktinómák alcsoportjában. A publikációs torzítás az eredeti tanulmányokból is adódhat. Másodszor, a műtét utáni DA-k beadásának részletei a sebészeti kohorszban nem voltak egyértelműek, így lehetetlen összehasonlítani a pontos dózist és időtartamot a műtétek után DA-t kapó betegeknél és a DA-t első vonalbeli kezelésként elfogadó betegeknél. Ezek a kérdések kiemelik a DA-kezelés vs. transzszfenoidális műtét értékelésének fontosságát a hosszú távú remissziós arányok, a gyógyszer mellékhatások és a műtéti szövődmények tekintetében egy randomizált klinikai vizsgálatban a prolaktinómás betegek körében. Harmadszor, mivel az orvosi kohorszból kizártuk a DA-terápiára intoleráns vagy rezisztens betegek csoportját, a vizsgálatunkban szereplő hosszú távú remissziós arányok nem reprezentálhatják az általános remissziós arányokat. A gyógyszeres kezelésben részesülő betegek általános remissziós arányának még alacsonyabbnak kell lennie, mint a mi vizsgálatunkban. Negyedszer, bár úgy véltük, hogy a sebészeti beavatkozás lehet az első lehetőség a betegek számára, a műtéti indikáció standardizálása hiányzik a tanulmányunkban. További vizsgálatok indokoltak az ilyen jellegű információk részletes azonosítása érdekében. Ötödször, a részletes információk korlátozása miatt a prolaktinómákat csak mikro- és makroalcsoportokra osztottuk. Az óriás prolaktinómák meghatározását nem alkalmaztuk ebben a tanulmányban, ami az ilyen típusú invazív prolaktinómák teljes megértésének hiányát eredményezi. További vizsgálatokra van szükség az óriás prolaktinómák elleni legjobb terápiás stratégia bemutatásához.

Következtetés

A modern transzszfenoidális műtét összességében optimális lehet a hosszú távú remissziós arány szempontjából, és így ésszerű alternatív stratégiának tűnik, különösen a mikroprolaktinómás betegek esetében. Emellett a sebészeti beavatkozások a jelentések szerint a betegek gazdasági költségei és életminősége szempontjából is előnyösek. Az első vonalbeli sebészeti kezelés után a DA-k adását a posztoperatív PRL-szint alapján kell megfontolni a legjobb klinikai eredmények elérése érdekében.

A szerzők hozzájárulása

QM, JS és QL fogalmazták meg és tervezték a kísérleteket. QM, JS, YL és ML végezte a kísérleteket. YL, JW és QM elemezte az adatokat. QM, JW, JS és WL írták a kéziratot. QL felügyelte a teljes munkát. QM, JS, YL, JW, WL, ML és QL adta meg a végső jóváhagyást a publikálandó változathoz.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Kínai Tudományos és Technológiai Minisztérium Nemzeti Kulcstechnológiai Kutatási és Fejlesztési Programja (támogatási szám: 2014BAI04B01) és a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (támogatási szám: 31771630) támogatásával támogatták.

Érdekütközésre vonatkozó nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

A köszönetnyilvánítás

A szerzők listája tartalmazza a tanulmány valamennyi közreműködőjét.

.