Frontiers in Neurology

A krónikus traumás agyvelőbántalom (CTE) egy jellegzetes tau-fehérjével összefüggő neurodegeneratív betegség. A CTE diagnózisa egyre gyakrabban fordul elő sportolóknál, különösen amerikaifutball-játékosoknál, valamint harci körülmények között harcoló katonai veteránoknál (1, 2). Bár a CTE-t viszonylag nemrégiben ismerték el nyilvánosan, először Martland és munkatársai klasszikus cikkében írták le “punch drunk” szindrómaként (3). A beszámoló több olyan bokszolóra összpontosított, akik pályafutásuk során ismétlődő fejütéseket szenvedtek el, és mind pszichiátriai tünetekkel, mind pedig súlyos memória- és neurokognitív hiányosságokkal jelentkeztek, a tipikus demens betegekhez hasonlóan (3). A betegség elnevezése “dementia pugilistica” (4), végül 1949-ben CTE lett (5).

A CTE egyedi neuropatológiai jellemzője a foszforilált tau (p-tau) felhalmozódása a sulci és a peri-vaszkuláris régiókban, mikrogliózis és asztrocitózis. Ezek a patológiai változások progresszív, legyengítő neurodegenerációhoz vezetnek. A kóros progresszió mintázata alapján a CTE-t négy megfelelő szakaszra osztják (1. ábra). Az I. stádiumú CTE-ben az agy durván normálisnak tűnik, de a p-tau véges számú lokalizációban található, gyakran az oldalsó és frontális agykérgekben, valamint a kis erekhez proximálisan, a sulci mélyén. A locus coeruleusban csekély számú neurofibrilláris csomó (NFT) és neuritok lehetnek. A II. stádiumban lokalizált makroszkópos eltérések észlelhetők. A durva anatómiai metszeteken és az idegrendszeri képalkotáson az oldalkamrák megnagyobbodása, a cavum septum pellucidum fenesztrációval vagy anélkül, valamint a locus coeruleus és a substantia nigra sápadtsága figyelhető meg. A sulci mélyén több p-tau fókusz található, és kialakulóban van egy terjedési mintázat. A III. stádiumban a legtöbb bruttó patológiai metszet makroszkópos eltéréseket mutat. Globális agyi súlycsökkenés, enyhe homloklebeny- és halántéklebeny-atrófia, valamint a kamrák tágulása figyelhető meg. A CTE-betegek felénél szeptális eltérések mutatkoznak, beleértve a cavum septum pellucidumot is. A P-tau patológia terjed, és a frontális, temporális, parietális és insuláris agykérget is érinti. A IV. stádiumban az agytömeg csökkenése drámai, és 1000 g-os agytömegről számoltak be (szemben a normális agyak 1300-1400 g-jával). A frontális, a mediális temporális lebenyek, valamint az elülső thalami mélységes sorvadása figyelhető meg. A fehérállományi pályák is sorvadnak. A négyes stádiumú betegek többségének szeptális eltérései vannak. A p-tau terjedése a legtöbb régiót érinti, beleértve a calcarinus kéregállományt is (7, 8). A foszforilált 43 kDa TAR DNS-kötő fehérje (TDP-43) rendellenességei is megfigyelhetők a legtöbb CTE-betegnél. A parenchymás TDP-43 patológia szintén progresszív jellegű, hasonlóan a p-tau terjedésének anatómiai mintázatához. A TDP-43 immunreaktivitás szinte minden esetben megtalálható a IV. stádiumú betegségben (7).

A CTE klinikai fenotípusa még egyértelműen meghatározásra vár. A következő bekezdések a CTE tüneteinek jellemzésére tett kísérleteket vázolják fel a betegség folyamatának különböző szakaszaiban (1. táblázat). McKee osztályozása szerint az I. stádiumban a tipikus CTE-beteg tünetmentes, vagy enyhe rövid távú memóriazavarokról és depressziós tünetekről panaszkodhat. Enyhe agresszió is megfigyelhető. A II. stádiumban a hangulati és viselkedési tünetek közé tartozhatnak a viselkedési kitörések és a súlyosabb depressziós tünetek. A III. stádiumban a betegek jellemzően több kognitív hiányossággal jelentkeznek, beleértve a memóriazavart, a végrehajtó funkciók hiányosságait, a vizuospatialis diszfunkciót és az apátiát. A IV. stádiumban a betegek előrehaladott nyelvi hiányosságokkal, pszichotikus tünetekkel, köztük paranoiával, motoros hiányosságokkal és parkinsonizmussal jelentkeznek.

Jordan és munkatársai (10) az elsők között jellemezték klinikailag a betegséget. A CTE klinikai megjelenési formáit három területre osztották: viselkedési/pszichiátriai, kognitív és motoros. A viselkedési és pszichiátriai terület magában foglalta az agressziót, a depressziót, az apátiát, az impulzivitást, a téveszméket, beleértve a paranoiát, és az öngyilkosságot. A kognitív terület magában foglalta a csökkent figyelmet és koncentrációt, a memóriazavarokat, a végrehajtó funkciók hiányosságait, a vizuospatialis diszfunkciót, a nyelvi hiányosságokat és a demenciát. Végül a motoros jellemzők közé tartoztak a diszartria, a járási rendellenességek, az ataxia és a koordinációs zavarok, a spaszticitás és a parkinsonizmus jellemzői, mint például a remegés. E klinikai jellemzők, valamint a meglévő neuropatológiai információk alapján négy diagnosztikus altípust határoztak meg, nevezetesen a “biztos”, “valószínű”, “lehetséges” és “valószínűtlen” CTE-t.

Stern és munkatársai (11), valamint a kapcsolódó esetismertetések (14, 15) eltérnek a tipikus CTE-beteg leírásában, és a klinikai megjelenést két különböző altípusra osztják. Az első altípus főként viselkedési és hangulati változásokat, a másik altípus pedig főként kognitív károsodást mutatott. A hangulat/viselkedés altípus túlnyomó többségénél a betegség előrehaladtával kognitív deficit alakult ki. A kognitív csoportba tartozó betegek közül azonban viszonylag kevesen mutattak hangulati vagy viselkedésbeli változásokat a betegségük lefolyása során. Stern és munkatársai (11) vizsgálatában a kognitív csoportba tartozó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt a demencia kialakulásának valószínűsége. A diagnózis felállításának időpontjában is szignifikánsan idősebbek voltak, mint a hangulati/viselkedési csoportba tartozó betegek. A CTE-betegek viselkedéses alcsoportja hasonlíthat a viselkedéses variáns frontotemporális demenciában (bvFTD) szenvedő betegekre, ami megnehezíti a klinikai diagnózist. A bvFTD-re jellemző tipikus viselkedéses megnyilvánulások, mint például az apátia és a gátlástalanság azonban gyakran nem jelentkeznek a CTE-betegeknél (11, 16). Tekintettel a bvFTD eredendő heterogenitására, valamint a két betegség hasonló tauopátiás jellegére, a bvFTD és a CTE megkülönböztetése diagnosztikai kihívást jelent.

A CTE viselkedési tünetei közül az öngyilkosság és a CTE közötti kapcsolat továbbra is vizsgált téma az irodalomban. Korábbi tanulmányok, mint például az Omalu és munkatársai (17) által közölt, öt hivatásos sportolót érintő sorozat, akiknél a CTE diagnózisa megerősítést nyert, erős kapcsolatot sugalltak a CTE és az öngyilkosság között. A szerzők továbbá felvetették, hogy az öngyilkos/parazuicid viselkedés etiológiája a CTE populációban részben a tauopátia következménye lehet neurofibrilláris csomók és neuritikus szálak formájában a stratégiai limbikus agymagokban, például a locus ceruleusban. Maroon és munkatársai (18) az 1954 és 2013 között publikált 153 patológiailag igazolt CTE esetet tekintettek át. A CTE-populációban az öngyilkossági prevalenciáról és a baleseti halálesetekről 11,7 és 17,5%-ról számoltak be, ami jelentősen magasabb, mint az általános népesség 1,5 és 4,8%-os szintje (18). Az ellenkező nézet hívei szerint az öngyilkosságokat többnyire a CTE korábbi szakaszaiban jelentették, és a betegség előrehaladása és az öngyilkosság közötti összefüggés jelenleg még nem világos (19).

A Gardner és munkatársai (12) 158 esettanulmány metaanalízisében a CTE klinikai tüneteit “klasszikus” és “modern” CTE-tünetekre osztották, hogy különbséget tegyenek a CTE-esetek régebbi, főként bokszolókra összpontosító leírása és egy fejlettebb, a profi amerikai futballistákra is érvényes klinikai leírás között. Míg a “klasszikus” CTE-tünetek jellemzően a diszartria, a mozgási nehézségek, majd később a memóriazavarok kialakulása, addig a “modern” CTE-kép neuropszichiátriai tüneteket is tartalmazott, például depressziós tüneteket, paranoiát, szociális visszahúzódást és elszigetelődést, károsodott ítélőképességet és agressziót. Az olyan kognitív hiányosságok, mint a memória hanyatlása, a végrehajtó funkció zavarai, a nyelvi és információfeldolgozási hiányosságok a kórfolyamat későbbi szakaszában jelentkeznek (12).

Mivel a CTE definíciója elsősorban a patológiai jellemzőktől függ, Montenigro és munkatársai (13) a traumás encephalopathia szindróma (TES) alternatív klinikai kifejezést javasolták, amely az ismétlődő TBI-k klinikai következményeit írja le. A szerzők ezt az osztályozást 202 publikált eset áttekintésére alapozták. A TES egy átfogóbb diagnózis, és négy alkategóriára osztható, beleértve a TES viselkedési/hangulati változatát, a TES kognitív változatát, a TES vegyes változatát és a TES demenciát. A javasolt TES diagnózis öt általános kritérium, három alapvető klinikai jellemző és kilenc támogató jellemző meglétén alapult. A létező biomarkerek* (1. táblázat) felhasználásával további diagnosztikai minősítéseket javasoltak, amelyek a “valószínű”, “lehetséges” és “valószínűtlen” CTE-t tartalmazzák (9, 13). A javasolt TES diagnózis időbeli minősítőket is tartalmazott, és magában foglalta a “progresszív lefolyást”, a “stabil lefolyást” és az “ismeretlen/nem konzisztens lefolyást”. Ha a klinikai megjelenés motoros tüneteket is tartalmazott, például parkinsonizmust, akkor a “motoros jellemzőkkel” módosítót is hozzáadták.

Amint a CTE-vel kapcsolatos ismereteink bővülnek, számos kihívással és kritikával kell foglalkozni. Az egyik hipotézis a CTE jelenség alternatívájaként a csökkent “kognitív tartalék” elmélet. Az elmélet szerint az ismétlődő neurotrauma a kognitív tartalék csökkenéséhez és az alapjául szolgáló neurodegeneratív rendellenességek kialakulásának felgyorsulásához vezet (20, 21). Ha ez az elmélet igaz lenne, akkor ez azt jelentené, hogy a CTE és az Alzheimer-kór ugyanazon a neuropatológiai spektrumon helyezkedik el. Ez az állítás további elemzést érdemel. Az AD-hez hasonlóan a Tau izoformái a CTE-ben is a három ismétlődésű (3R) és a négy ismétlődésű (4R) izoformák keverékéből állnak. Falcon és munkatársai (22) közelmúltbeli jelentése szerint azonban a CTE-betegek agyából kivont Tau-filamentumok egy egyedi, hidrofób üreggel rendelkező ß-hélix régiót is tartalmaznak, amely az AD-betegek agyában nincs jelen. Az üreg egy további kofaktort tartalmaz, amely feltételezhetően funkcionális szerepet játszik a tau terjedésében. Falcon és munkatársai (22) szerint a tau zárványok elhelyezkedése az erek közelében arra utal, hogy a fejsérülést követően a tau összeszereléséhez szükséges kofaktorok átjuthatnak a vér-agy gáton. A szerzők továbbá azzal érvelnek, hogy az a tény, hogy az agyi trauma csak a sérült populáció egy alcsoportjában vezet CTE-hez, összefügghet a kofaktorok magasabb szintjével a fogékonyabb egyénekben. Ezek a kofaktorok terápiás célpontot jelenthetnek a tau-összeszerelődés és a CTE sérülés utáni kialakulásának megelőzésére (22).

Egy alternatív elmélet szerint a CTE-betegeknél jelentett pszichiátriai tünetek, mint például a depresszió és a düh, függetlenek a CTE-betegség folyamatától, és együttesen jelentkeznek. E hipotézis hívei olyan korábbi tanulmányokra hivatkoznak, mint például a Weir és munkatársai által közölt tanulmány (23), amelyben 1063 volt NFL-játékost kérdeztek meg arról, hogy tapasztaltak-e dührohamokkal járó tüneteket. Arról számoltak be, hogy a 30-49 éves játékosok 30,7%-a, az 50 éves vagy annál idősebb játékosok 29,3%-a számolt be dührohamokról. A szerzők azonban azt is megjegyezték, hogy a bejelentett düh mértékek valóban alacsonyabbak voltak, mint az USA általános népességére vonatkozó adat, amely a 30-49 év közötti férfiak esetében 54,8%, az 50 év feletti férfiak esetében pedig 47,2% volt (23). Bár a pszichiátriai tünetek és az olyan neurodegeneratív betegségek, mint a CTE komorbiditására vonatkozó érvek nehezen ellenőrizhetők a neuroképalkotó és neuropatológiai leletek alapján, hasonló érveket lehet alkalmazni bármely neurodegeneratív betegség, például Alzheimer-kór, bvFTD, Parkinson-kór (PD) vagy amyotrófiás laterálszklerózis (ALS) pszichiátriai tüneteire.

A diagnosztikai zűrzavar másik fontos forrása a CTE és az elhúzódó poszt-összehúzódásos szindróma (PCS) közötti klinikai elhatárolás, különösen, mivel korábbi jelentések szerint az agyrázkódást szenvedett egyének ~10-20%-ánál elhúzódó tünetek jelentkeznek. A krónikus posztkonkultív szindróma (CPCS) a PCS tüneteinek fennállására utal, amely 1 évnél hosszabb ideig tartó funkcionális és gyakran sportteljesítmény-csökkenéshez vezet. A CPCS tünetei közé tartozik a fejfájás, a szédülés, a figyelem, a memória és a végrehajtó funkciók zavarai, a depresszió és az ingerlékenység tünetei (10). King és Kirkwilliam alkotta meg a “tartós PCS” kifejezést, hogy utaljon azokra, akiknél a PCS tünetei átlagosan 6,9 évvel a kezdeti agyrázkódás után is fennállnak. Továbbá arról számoltak be, hogy a tartós PCS-es betegek jelentős részének (40-59%) premorbid vagy posztmorbid neuropszichiátriai állapota is volt, mint például depresszió, szorongás, PTSD és/vagy fájdalom (24). Amint azt Jordan és munkatársai (10) állítják, a CPCS klinikailag megkülönböztethető a CTE-től az akut agyrázkódásos eseményhez való időbeli viszony alapján. Az alapos és pontos időbeli anamnézis továbbra is kulcsfontosságú a neurológiai értékelésben. Továbbá a fejfájás a CPCS egyik központi jellemzője, de a CTE esetében nem gyakori. Bár vitatható, a McKee I. és II. stádiumú betegeknél előfordulhat fejfájás, ami tovább bonyolítja a CTE & CPCS lehetséges átfedését (9). A CPCS diagnózisa továbbra is ellentmondásos, mivel nem egyértelmű, hogy tauopátiás jellegű-e. Ezért a CPCS és a McKee-féle I. és II. stádiumú klinikai jellemzők határvonalai nem teljesen megszilárdultak.

A CTE-re való egyértelmű genetikai hajlamról nem számoltak be. Az ApoE4 gént, az Alzheimer-kór legismertebb kockázati tényezőjét (25) azonban nagyobb kognitív deficittel és a traumás agysérülést (TBI) követő elhúzódó felépülési idővel hozták összefüggésbe (11). Egy bokszolók egy csoportján végzett vizsgálat súlyosabb kimenetelről számolt be a legalább egy ApoE4 allélt hordozó egyéneknél (26). Ezzel szemben az ApoE3 neuroprotektivitást biztosíthat, még progresszív CTE-kórkép jelenlétében is (15). Egy másik javasolt protektív tényező, amely a TBI utáni kedvezőbb felépüléshez kapcsolódik, a premorbid IQ-val és a teljes intrakraniális térfogattal mért kognitív tartalék (27). További vizsgálandó genetikai jelöltek közé tartozik a mikrotubulus-asszociált protein tau (MAPT) gén, a progranulin (GRN) gén és a kromoszóma kilences nyitott olvasókeret 72 (C9ORF72) gén (11).

A tauopátia és a neuroinflammáció patológiás szinergizmusát egyre inkább felismerik. Úgy gondolják, hogy a hiperfoszforilált tau extracelluláris szekréciója aktiválja a mikrogliát és az asztrocitákat, ami pro-inflammatorikus citokinek, például IL1ß és TNFa termeléséhez vezet, ami viszont a tau-kinázok, például a p38 és cdk5 aktiválásához és további tau-foszforilációhoz vezet. Ez a folyamat egy ördögi, örökös tauopátia és neuroinflammaion körforgást hoz létre (28). Tekintettel az ismétlődő traumás agysérülések és a CTE kockázata közötti erős összefüggésre (1), a TBI időben történő kezelése csökkentheti a CTE kialakulását. Korábban már beszámoltak a TBI pro-inflammatorikus jellegéről (13), és az olyan gyulladáscsökkentő szerek, mint a minociklin N-acetil-ciszteinnel, egy erős antioxidánssal, amelyet a TBI utáni akut és szubakut időablakokban adnak, ígéretes terápiás kezelési módot kínálnak (29, 30). Az ischaemiás stroke kezelési algoritmusához hasonló, időérzékeny protokoll kidolgozása potenciálisan mérné a TBI utáni felépülés hosszú távú eredményét és a későbbi CTE-kórkép kialakulásának megelőzését (29).

A CTE-re jelenleg nincsenek betegségmódosító gyógyszerek, így a megelőzés a leghatékonyabb módja a legyengítő neurodegeneratív betegség elleni küzdelemnek (31). Tekintettel a fejütközések gyakoriságára az olyan kontakt sportágakban, mint az amerikai futball, a fejsérülések megelőzése kulturális változást igényel a sportág oktatásának és gyakorlásának módjában. A biztonságos edzési technikák, például a biztonságos szerelések és ütések oktatása, a meggondolatlan ütések büntetése mellett mérhető előnyökkel járna. A további változásoknak magukban kell foglalniuk a biztonságos környezet megteremtését, amelyben a játékosokat arra ösztönzik, hogy jelentsék a tüneteket a játékvezetőknek, az edzőknek és a csapatorvosoknak. Továbbá egy neurokognitív alapprofil létrehozása klinikai referenciamarkerként szolgálhatna a játékosok neuropszichiátriai állapotában bekövetkező változások nyomon követésére. A csapatorvosok feladata, hogy további vizsgálat céljából eltávolítsák a pályáról azokat a játékosokat, akik még enyhe, nem komplikált TBI-t is szenvedtek (32).

A CTE-vel kapcsolatban számos létező kihívással kell foglalkozni. Bár a sporttal összefüggő agyrázkódások előfordulása a jelentések szerint 1,6 millió és 3,8 millió között mozog, a CTE előfordulása és gyakorisága továbbra is nagyrészt ismeretlen (33). Az ismeretek hiányának egyik magyarázata talán az a tény, hogy a halmozott szubkonkutív ütéseknek kitett sportolókat, akik elegendő erőt fejtenek ki ahhoz, hogy neuronális károsodást okozzanak, de kezdetben nincsenek nyilvánvaló klinikai tüneteik, gyakran nem értékelik vagy diagnosztizálják időben (34). Nagyszabású prospektív vizsgálatok, mint például a többszörös TBI-t szenvedett sportolók nyomon követése egy előre meghatározott időszakon keresztül, hozzájárulnának a betegség természetes lefolyásának és fenomenológiájának megértéséhez. A CTE a tömegmédián keresztül egyre inkább a közvélemény figyelmének középpontjába kerül. Folyamatos erőfeszítésekre van szükség e pusztító betegség diagnosztizálására, értékelésére és kezelésére. A neuroképalkotó technikák exponenciális fejlődése és a betegség neuropatológiai mechanizmusainak megértése korábbi diagnózishoz és időben történő kezelési beavatkozásokhoz fog vezetni.

A szerző hozzájárulása

A szerző megerősíti, hogy ő az egyedüli szerzője ennek a munkának, és jóváhagyta azt a közzétételre.

Kérdések összeférhetetlenségi nyilatkozata

A szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezte, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Megköszönések

A szerző köszöni Dr. Stephen Strittmatter nagyszerű támogatását, útmutatását és mentorálását.