Frontiers in Oncology

Introduction

A meningeomák a leggyakoribb primer központi idegrendszeri (CNS) daganatok, és az összes primer agydaganat több mint 37%-át teszik ki (1). A meningeomák kezelési lehetőségei közé tartozik a megfigyelés, a műtét és a sugárterápia (2, 3). Míg a meningeomák kisebb része agresszív, beleértve a WHO II. és III. fokozatát, több mint 80%-a WHO I. fokozatú, és gyakran “jóindulatúnak” nevezik (4). Azonban még a WHO I. fokozatú meningeómák is kiújulhatnak, korábbi tanulmányok szerint a kiújulási arány akár 47% is lehet a hosszú távú követés során (4, 5). A meningeóma kiújulása gyakran további műtéti vagy mentő sugárterápiás kezelést tesz szükségessé, ami potenciális morbiditáshoz vezet (6, 7). Ennek eredményeképpen a kiújulás előrejelzésének képessége a WHO I. fokozatú meningeóma kezelésének döntő fontosságú eleme, hogy ajánlásokat lehessen tenni a megfigyelő képalkotás gyakoriságára vagy az adjuváns sugárterápia alkalmazására vonatkozóan.

A rezekció során elért Simpson-osztály mellett számos tumorjellemzőt értékeltek a kiújulás lehetséges előrejelzőjeként, a szövettani leletekre összpontosítva (8). Ezek közé tartozik a MIB-1 index (a sejtproliferáció markere), az agyi invázió és az atipikus szövettani jellemzők jelenléte, beleértve a fokozott sejtszintűséget, a lemezesedést, a spontán nekrózis fókuszait és a nukleáris atípiát (9-13). A 2016-os WHO-osztályozás kizárólag a patológiai leleteket használja a tumor fokozatának meghatározásához, a II. fokozatot az agyi invázió és a 4/10 nagy teljesítményű mező (HPF) feletti megnövekedett mitózis határozza meg (4). Ezenkívül három atipikus jellemző együttesen a tumor fokozott fokozatát eredményezi (4). A jövőre nézve a meningeóma molekuláris jellemzőit a közelmúltban összefüggésbe hozták a kiújulás kockázatával, és a jövőben valószínűleg ezeket fogják használni a meningeóma osztályozásában (14-16).

Míg a WHO osztályozások szintetizálják a rendelkezésre álló irodalmat, hogy egyértelmű elhatárolást hozzanak létre a tumor fokozatok között, a WHO I. fokozatú meningeóma kiújulásával kapcsolatos irodalom továbbra is vegyes. Például, míg az agyi invázió önmagában a WHO I-II. fokozatról a tumor fokozatának emelkedését eredményezheti, számos későbbi tanulmány nem talált kapcsolatot az agyi invázió és a kiújulás között, ami rávilágít a kiújulás előrejelzőinek további kutatására (10, 17, 18). A MIB-1 index hasznossága a meningeóma kiújulásának előrejelzésében szintén ellentmondásos; egy WHO I. fokozatú meningeómákon végzett vizsgálat csak >3%-os MIB-1 index esetén jelezte a kiújulás magasabb kockázatát, de más, az összes WHO fokozatot magában foglaló irodalomban >5% vagy >10%-os értéknél kimutatták a kiújulás magasabb előfordulását (9-11). Korábbi tanulmányok szintén >3%-os MIB-1 határértéket javasoltak csak a Simpson II vagy III reszekcióval rendelkező betegek esetében, ami tovább mutatja a MIB-1 határértékek és használatuk változatosságát (13). Ehhez képest korlátozott számú tanulmány vizsgálta az atipikus jellemzők hatását a WHO I. fokozatú meningeóma kiújulására; bár a patológiai elemzés során atipikus jellemzőket mutató WHO I. fokozatú tumorok esetében magasabb kiújulási kockázatot sugalltak (9).

Ezért a tanulmány célja az volt, hogy megvizsgálja a WHO I. fokozatú meningeómák kiújulásának klinikai, radiológiai és patológiai prediktorait. Tekintettel arra, hogy nincs konszenzus a MIB-1 használatáról a WHO I. fokozatú meningeomákban, a MIB-1 index klinikailag releváns határértékének meghatározásához rekurzív partícionáló analízist is alkalmaztunk. Ezután azonosítjuk a WHO I. fokozatú daganatok korai és posztmediális kiújulásának prediktorait.

Módszerek

Betegpopuláció

A 2007 és 2017 között WHO I. fokozatú meningeóma miatt kezelésen átesett betegeket retrospektív módon azonosítottuk egy intézményi adatbázis segítségével. A vizsgálatot a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem Intézeti Felülvizsgálati Bizottsága (IRB#13-12587) hivatalosan jóváhagyta. Az elektronikus orvosi nyilvántartásban rendelkezésre álló MIB-1 indexértékkel nem rendelkező betegeket kizárták. A vizsgálati időszak elején a MIB-1-et a kezelő neuropatológus belátása szerint szerezték be, de az idő előrehaladtával a MIB-1-et minden WHO I. fokozatú meningeomás betegről beszerezték.

Klinikai adatok

A betegek demográfiai, klinikai és kezelési jellemzőit, szövettani adatait és klinikai kimenetelét visszamenőlegesen áttekintették és összegyűjtötték. Az összegyűjtött klinikai adatok között szerepelt a betegek életkora, neme, Karnofsky Performance Status (KPS) a kezeléskor, a klinikai megjelenés és a meningeóma kezelésének korábbi története. A szövettani adatok közé tartozott a MIB-1 index, a lemezesedés/architektúra elvesztése, a fokozott sejtesség, a nekrózis, a nukleáris atípia és a csontinvázió jelenléte. Progeszteronreceptor (PR), epithelialis membrán antigén (EMA), CD34, S100, gliafibrilláris és savas fehérje (GFAP) festési eredményeket gyűjtöttünk, ha rendelkezésre álltak. A patológiai adatokat a műtéti beavatkozáskor készített patológiai jelentésből vettük ki. A tumor elhelyezkedését, méretét és a műtét előtti peritumorális ödéma jelenlétét a műtét előtti MRI-képalkotás segítségével határozták meg. Összegyűjtötték az elülső-hátsó (AP), a felső-alsó (SI) és a keresztirányú (TV) átmérőket. A preoperatív tumortérfogatot a nem gömb alakú tumortérfogatra vonatkozó egyenlet segítségével számították ki. A kezelés típusát hasonlóképpen gyűjtötték. A Simpson-fokozatot a műtéti jelentés alapján határoztuk meg. A bruttó teljes (GTR) és szubtotális reszekciót (STR) a műtét utáni mágneses rezonancia képalkotó (MRI) felvételek segítségével határozták meg.

A primer kimenetelek a tumor kiújulása és a kiújulásig eltelt idő voltak. A kiújulást a műtét utáni röntgenfelvételen határozták meg, mint helyi kiújulást vagy a reziduális tumor progresszióját. A kiújulásig eltelt időt a beteg kezelési időpontjától számítva határozták meg. A követés időtartamát a kezelés időpontjától az idegsebészeti klinikán tett utolsó látogatásig számítottuk. A másodlagos kimenetelek közé tartozott a korai és az utólagos kiújulás. A korai kiújulást a kezdeti kezeléstől számított 2 éven belüli kiújulásként definiáltuk (19). A posztmedián kiújulást úgy definiáltuk, hogy az >2 évvel a kezdeti kezelést követően következett be.

Statisztikai elemzés

A kategorikus és a folytonos változók összehasonlítására a Chi-négyzet és a Student-féle t-próbát használtuk. A kiújulás többváltozós visszafelé valószínűsített Cox-regressziós modelljét olyan változók felhasználásával állították fel, amelyek p < 0,200 volt az egyváltozós elemzés során. Hasonlóképpen, többváltozós visszafelé valószínűségi bináris logisztikus modelleket építettünk a korai és poszt-medián kiújulás előrejelzésére olyan változók felhasználásával, amelyek p < 0,200 az egyváltozós elemzés során. Rekurzív partícionáló analízist (RPA) alkalmaztak az általános, korai és posztmedián meningeóma kiújulás kulcsfontosságú kockázati tényezőinek további azonosítására. A statisztikai szignifikancia küszöbértékeként a p < 0,050 értéket használták. Minden statisztikai elemzést az SPSS 26 programmal végeztünk.

Eredmények

A betegek összes demográfiai adatai és klinikai kimenetele

A betegek összes demográfiai adatai, szövettani jellemzői és klinikai kimenetele az 1. táblázatban látható. A vizsgálatba összesen 239 WHO I. fokozatú meningeómás beteget vontak be. Az átlagéletkor 60,0 év volt, és a betegek 69,5%-a nő volt. A leggyakoribb megjelenő tünet a fejfájás volt (30,5%), amelyet a fokális neurológiai deficit követett (27,6%). A betegek többsége kizárólag műtéten esett át (98,3%), 2 beteg egyenként kapott adjuváns sugárterápiát (0,8%) vagy gamma-késes kezelést (0,8%). A betegek 38,1%-ánál a műtét előtti MRI-felvételeken peritumorális ödéma volt jelen. Az átlagos számított tumortérfogat 30,6 cm3 volt (tartomány = 0,23-215,73 cm3), a daganat átlagos legnagyobb mérete pedig 3,8 cm (tartomány = 0,6-11,3 cm). Összességében 91 (38,1%) tumor a koponyaalapon, 57 (23,8%) konvex tumor, 43 (18,0%) falx/paraszagittális elhelyezkedésű, 55 (23,0%) pedig egyéb elhelyezkedésű volt. A legtöbb betegnél bruttó teljes reszekciót végeztek (63,6%). A Simpson I, II, III és IV reszekció előfordulása 31,4, 29,7, 2,5 és 35,6% volt. Számos betegnél előfordultak atipikus jellemzők; a leggyakoribb atipikus jellemzők a csontinvázió (18,0%) és a lemezesedés/architektúra elvesztése (8,4%) voltak. Az átlagos követési idő 41,1 hónap volt (tartomány: 0-147 hónap).

A WHO I. fokozatú meningeóma kiújulásának előrejelzői

A kiújulás összesen 26 betegnél fordult elő, a kiújulásig eltelt idő mediánja 24,5 hónap volt (1. táblázat). A kiújulással és a kiújulás nélküli betegek összehasonlítása a 2. táblázatban található. Nem volt különbség az életkor (60,2 vs. 58,8, p = 0,582) és a női nem (61,5 vs. 70,4%, p = 0,353) tekintetében a kiújult tumorral rendelkező és a ki nem újult betegek között. A kezelési jellemzők hasonlóak voltak a csoportok között, mindkét csoportban a legtöbb beteg kizárólag műtétet kapott (100,0 vs. 98,1%, p = 1,000). A kiújuló tumorral rendelkező betegeknél azonban magasabb volt az STR előfordulása (61,5 vs. 32,7%, p = 0,004) és alacsonyabb a Simpson-féle I. fokozatú reszekció előfordulása (11,5 vs. 34,1%, p = 0,019). A peritumorális ödéma, a tumor mérete és a tumor térfogata hasonló volt a csoportok között. A szövettani elemzés során a kiújuló betegeknél tendenciaszerűen nagyobb volt a nukleáris atípia (19,2 vs. 7,5%, p = 0,061). A kiújulásos betegeknél az átlagos követési idő is magasabb volt (68,9 vs. 37,7 hónap, p = 0,001).

Az ezt követő backward likelihood cox-regressziós elemzés kiemelte a kiújulás és a hátsó fossa tumor elhelyezkedése közötti független kapcsolatot (HR = 5.25, CI 1,71-16,17, p = 0,004), a MIB-1 index (HR = 1,18, CI 1,05-1,34, p = 0,008), a nukleáris atípia (HR = 5,24, CI 1,73-15,92, p = 0,003) és az STR (HR = 5,66, CI 1,30-13,92, p < 0,001; 3. táblázat) között. A Kaplan-Meier-görbék, amelyek kiemelik a kiújulásmentes túlélést a hátsó fossa lokalizáció (p = 0,007), a nukleáris atípia (p = 0,137), a reszekció kiterjedése (p = 0,001) és a MIB-1 >4,5% (p = 0,001) tekintetében, az 1A-D ábrákon láthatók.

Predictors of Early vs. Post-median WHO Grade I Meningioma Recurrence

A nem recidiváló betegek és a korai vagy post-median recidiváló daganattal rendelkező betegek összehasonlítása a 4. táblázatban látható. A korai kiújulással rendelkező betegeknél nagyobb volt a szubtotális reszekció előfordulása (76,9 vs. 32,7%, p = 0,001). Náluk tendenciaszerűen nagyobb volt a nukleáris atípia előfordulása is (23,1 vs. 7,5%, p = 0,084) a szövettani vizsgálat során (4. táblázat). A medián utáni kiújulásban szenvedő betegeknél tendenciaszerűen nagyobb volt a hátsó fossa tumor lokalizációjának előfordulása (23,1 vs. 6,6%, p = 0,063) és a csontinvázió nagyobb előfordulása (38,5 vs. 16,9%, p = 0,064), valamint magasabb volt a MIB-1 index (5,55 vs. 3,22%, p = 0,098). Nem volt szignifikáns különbség a Simpson-osztályozás vagy a GTR-arányok között a poszt-medián recidívás betegeknél vs. a nem recidívás betegeknél (4. táblázat).

Két többváltozós visszafelé valószínűségi bináris logisztikus modellel azonosították a korai vs. medián utáni kiújulás prediktorait (5. táblázat). A korai tumorrecidíva független előrejelzői közé tartozott a nukleáris atípia a szövettani vizsgálaton (OR = 6,45, CI 1,34-31,07, p = 0,020) és az STR (OR = 8,92, CI 2,18-36,46, p = 0,002). A posztmediális kiújulás egyetlen független prediktora a MIB-1 index volt (OR = 1,24, CI 1,05-1,45, p = 0,010), bár a hátsó fossa elhelyezkedése megközelítette a szignifikanciát (OR = 4,42, CI 0,954-20,49, p = 0,058; 5. táblázat).

Recursive Partitioning Analysis of Recurrence

RPA-t végeztünk a meningeóma kiújulásának legfontosabb kockázati tényezőinek azonosítására (2. ábra). A cox-regressziós elemzéssel összhangban az STR volt az első partíció az általános kiújulás előrejelzésekor: Az STR-rezekciót végző betegek 18,6%-a kiújult, szemben a GTR-t végző 6,5%-kal. A következő döntési csomópont csak a GTR-betegeken belül a 4,5%-os MIB-1 cutoffot érintette, mivel a MIB-1 >4,5%-os értékkel rendelkező betegek 18,8%-a kiújult, szemben a MIB-1 ≤4,5%-os értékkel rendelkező betegek 3,3%-ával (2A ábra). Kifejezetten a medián utáni kiújulás tekintetében az RPA az első döntési csomópontot 5,83%-os MIB-1 cutoff értékkel azonosította: A MIB-1 >5,83%-os MIB-1 értékkel rendelkező betegek 22,2%-a kiújult, szemben a ≤5,83%-os MIB-1 értékkel rendelkező betegek 3,3%-ával. A későbbi döntési csomópont a hátsó fossa tumor lokalizációját használta: A hátsó fossa tumorral rendelkező betegek 13,3%-a kiújult, szemben az egyéb tumorhelyszínek 2,5%-ával (2B ábra). A korai kiújulásra vonatkozó RPA a reszekció kiterjedését jelölte meg elsődleges döntési csomópontként: Az STR betegek 11,6%-a kiújult, szemben a GTR betegek 2,0%-ával. A következő döntési csomópont a falx vagy a parasagittalis lokalizációt használta: A falx vagy parasagittalis tumorok 36,4%-a kiújult, szemben a többi tumorhelyszín 8,1%-ával (2C. ábra).

Diszkusszió

Főbb eredmények

AHO I. fokozatú meningeóma kiújulása függetlenül összefügg a MIB-1 indexszel, a hátsó fossa tumor elhelyezkedésével, a nukleáris atípia jelenlétével és az STR-rel. Konkrétabban, a 4,5%-os MIB-1 indexet klinikailag releváns határértékként azonosították a WHO I. fokozatú meningeiómás betegek kockázat-stratifikációjában a GTR-t követően. Azoknak a betegeknek, akiknél a MIB-1 index >4,5% és a WHO I. fokozatú meningeóma GTR-je hasonló kiújulási kockázattal rendelkeztek, mint azok a betegek, akiknél STR volt. A további elemzés kiemelte a MIB-1-et, mint a posztmediális kiújulással összefüggő kritikus tényezőt, míg a reszekció kiterjedése volt a korai kiújulás fő tényezője.

A WHO I. fokozatú meningeóma kiújulásának előrejelzői

A korábbi tanulmányok hasonlóan értékelték a szövettani jellemzők, a klinikai jellemzők és a kiújulás közötti kapcsolatot valamennyi WHO-osztályú meningeóma esetében. Egy 901 beteget (716 WHO I. fokozatú, 174 II. fokozatú és 11 III. fokozatú) vizsgáló tanulmányban Gousias et al. nagyobb kiújulási kockázatot mutatnak ki a >10%-os MIB-1 indexű, magasabb WHO fokozatú, >6 cm-es daganatméretű, petroclivalis vagy cavernosus sinusban elhelyezkedő és multiplicitású meningeomák esetében (11). Gousias és munkatársai azonban nem értékelték a szövettani atípusos jellemzők jelenléte és a tumor kiújulása közötti kapcsolatot. Kifejezetten a WHO I. fokozatú meningeómák esetében Marciscano és munkatársai 148 WHO I. fokozatú meningeómás beteg teljes patológiai elemzéssel rendelkező kohorszát használták fel a kiújulással összefüggő változók azonosítására, különös tekintettel az atipikus patológiai jellemzők kiújulási kockázatra gyakorolt hatására (9). Érdekes módon a MIB-1 index >3% és a Simpson-rezekció mellett független kockázati tényezőként azonosították az atipikus jellegzetességek jelenlétét. A mi vizsgálatunk hasonlóan kiemeli a sebészi GTR-t és a nukleáris atípiát, mint atipikus jellemzőt, mint a kiújulás független prediktorait (3. táblázat), bár az egyes atipikus jellemzőket egymástól függetlenül értékeltük. A tumor elhelyezkedését is figyelembe vesszük a cox-regressziós modellünkben, tovább azonosítva a tumor hátsó fossa fossa-i elhelyezkedését, mint a kiújulás független kockázati tényezőjét. Míg Marciscano és munkatársai nem vonták be a tumor elhelyezkedését a progressziót előrejelző tényezők elemzésébe, Gousias és munkatársai hasonlóan a kiújulás kockázati tényezőjeként mutatják ki a petroclivalis tumor elhelyezkedését, bár az összes WHO meningeóma fokozatot figyelembe véve (9, 11). A hátsó fossa lokalizációhoz társuló magasabb kiújulási kockázat a hátsó fossa területén előforduló NF2-mutációk nagyobb gyakoriságának tudható be (14, 15, 20), bár ezt nem tudjuk teljes mértékben feltárni, mivel intézményünkben nem végzünk rutinszerűen genetikai vizsgálatot a meningeómák esetében. Ettől függetlenül további, nagyobb WHO I. fokozatú meningeomás betegcsoportokkal végzett vizsgálatokra van szükség ennek az összefüggésnek a vizsgálatához.

MIB-1 index és WHO I. fokozatú meningeóma kiújulása

A korábbi tanulmányokhoz hasonlóan (9, 11, 13, 21) ezután a daganat MIB-1 indexe és a kiújulás kockázata közötti összefüggést is értékeltük. Először a MIB-1 indexet értékeltük egy cox-regressziós modellben a teljes kiújulásra vonatkozóan, ahogyan azt korábban tárgyaltuk. A korábbi tanulmányokkal összhangban azt találtuk, hogy a magasabb MIB-1 index független kapcsolatban állt az általános megnövekedett kiújulási kockázattal. Tekintettel az irodalomban a MIB-1 határértékei közötti eltérésekre és a laboratóriumok közötti eltérésekre, a MIB-1-et kezdetben folytonos változóként értékeltük. Ezután a MIB-1 index határértékének meghatározására törekedtünk a betegpopulációnkban azáltal, hogy RPA-t használtunk az általános kiújulás modellezésére, amely 4,5%-os MIB-1 határértéket azonosított a GTR-ben szenvedő betegeknél (2A ábra). Érdekes módon ezeknél a betegeknél hasonló volt a kiújulás kockázata, mint az STR-rel rendelkező betegeknél, ami bizonyítja a MIB-1 hasznosságát a GTR-t követő betegeknél. Perry és munkatársai hasonlóan 4,2%-os MIB-1 indexet azonosítottak a GTR-t követő kiújulással kapcsolatban az egyváltozós elemzés alapján, bár az összes meningeóma fokozatot figyelembe véve (22).

A GTR-rel és MIB-1 >4,5%-kal rendelkező betegek 18,8%-os kiújulási aránya kiemeli az ilyen betegek szoros felügyeletének szükségességét, vagy akár az adjuváns sugárkezelés megfontolását, a beteg preferenciájától függően. A WHO I. fokozatú meningeóma reszekcióját követő adjuváns sugárterápia bizonyítottan csökkenti a kiújulást, különösen az STR-t követően (23-25), bár az STR-t követő megfigyelés továbbra is bevett gyakorlat (8). Soyuer és munkatársai 92 WHO I. fokozatú meningeomát vizsgáló tanulmányukban 91%-os progressziómentes túlélést (PFS) mutattak ki azoknál a betegeknél, akik az STR-t követően adjuváns sugárterápiában részesültek, ami jelentősen magasabb volt, mint az adjuváns sugárterápiában nem részesült betegek 38%-os PFS-e (24). Mivel vizsgálatunkban az STR-rel rendelkező betegeknél hasonló volt a kiújulás kockázata, mint a GTR-rel és MIB-1 >4,5%-kal rendelkező betegeknél, mindkét csoport esetében indokolt lehet az adjuváns sugárterápia. Nagyobb vizsgálatokra van azonban szükség a MIB-1 határértékünk és a kapcsolódó klinikai következmények további validálásához. Prospektív tanulmányokra is szükség van, amelyek az adjuváns sugárterápia alkalmazását vizsgálják WHO I. fokozatú meningeomákban.

Predictors of Early and Post-median WHO Grade I Meningioma Recurrence

Given the trend toward a later recurrence in patients with a elevated MIB >4.5% (1C. ábra), ezután arra törekedtünk, hogy megvizsgáljuk a prediktorok közötti különbségeket a korai (a kezelést követő 2 éven belül meghatározott) vagy posztmedián (a kezelést követő >2 éven belül kiújult) betegek között. Az irodalomban kevés tanulmány vizsgálta a korai kiújulás prediktorait meningeómák esetében. Budohoski és munkatársai tanulmánya a 220 atípusos meningeomából álló kohorszban a korai kiújulás prediktoraiként azonosította a parafalcinális elhelyezkedést, az STR-t és a peritumorális ödémát a radiológiai képalkotáson (26). Maillo és munkatársai hasonló tanulmánya a WHO I. fokozatú meningeomákban az interfázisú fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) és a patológiai jellemzők felhasználásával azonosította a korai kiújulás (a kezelést követő 2,5 évben meghatározott) kockázati tényezőit, és megállapította, hogy a nagyobb tumorméret, a kariotípus-rendellenességek, a beteg életkora és a 10. kromoszóma rendellenességei a kiújulás fokozott kockázatával járnak együtt (19). A szerzők azonban nem vették figyelembe az atípia jelenlétét a patológián vagy a MIB-1 indexet. A WHO I. fokozatú meningiomás betegek granulárisabb patológiai és klinikai adatokkal rendelkező kohorszát felhasználva a bináris logisztikus regressziós modellezés során a korai kiújulás független prediktoraiként azonosítottuk a reszekció mértékét és a patológiás nukleáris atípiát (5. táblázat). Az RPA hasonlóképpen kimutatta a reszekció kiterjedésének fontosságát a betegek korai kiújulásra való kockázat-stratifikálásában (2C. ábra). Érdekes módon kiemelte a falx/parasagittális tumorlokalizációhoz kapcsolódó megnövekedett kockázatot is, ami megfelel a Budohoski és munkatársai (26) eredményeinek. A bináris logisztikus regressziós modellezés során a posztmedián tumor kiújulásának egyetlen szignifikáns előrejelzője a MIB-1 index volt, bár a tumor hátsó fossa fossa utáni elhelyezkedése megközelítette a szignifikanciát. Ez az RPA-n tovább igazolódott (2B. ábra). Meglepő módon a reszekció kiterjedése nem volt független előrejelzője a medián utáni kiújulásnak, mivel a medián utáni kiújulások többségénél GTR-t végeztek. A medián utáni kiújulások a WHO I. fokozatú meningeomának egy olyan kategóriáját emelhetik ki, amely molekulárisan agresszívebb és a GTR ellenére kiújul, tekintettel az emelkedett MIB-1 indexre és a hátsó fossa posterior elhelyezkedésére . A korai kiújulásokat jelentősen jobban befolyásolja a reszekció mértéke, és ennek következtében valószínűleg a reziduális tumor további növekedését jelentik, szemben a korábbi, teljesen reszekált tumor kiújulásával, ahogyan az a középmetszet utáni kiújulásoknál megfigyelhető. Így eredményeink potenciálisan két különböző molekuláris WHO I. fokozatú meningeóma altípust képviselnek. Azonban nagyobb betegcsoportokkal és molekuláris tumoradatokkal végzett jövőbeli vizsgálatokra van szükség a korai és a medián utáni kiújulások közötti molekuláris változások mögöttes különbségeinek további vizsgálatához.

Korlátozások

A vizsgálatunk korlátai közé tartozik a retrospektív jelleg és a kiújulás alacsony előfordulása. Tanulmányunkban a 2007-től kezdődő betegek is szerepelnek, és ennek következtében átfogja mind a 2007-es, mind a 2016-os WHO CNS osztályozási sémát. Az egyetlen jelentős változás a két osztályozás között azonban az agyi invázió mint a WHO II. fokozatú státusz egyedüli kritériumának hozzáadása volt. A kohorszunkban szereplő betegek közül csak kettőnél észleltek agyi inváziót a patológiai elemzés során, és egyik betegnél sem fordult elő recidíva. Ennek eredményeképpen nem hisszük, hogy a 2007-es osztályozási séma alapján osztályozott betegek bevonása jelentős hatással lett volna az eredményeinkre. Ezenkívül tanulmányunk a kezdeti reszekciót követő patológiai jelentésekre támaszkodik, a patológiai preparátumok központi felülvizsgálata nélkül. Ez a patológiai változók, például a nukleáris atípia és más hasonló patológiai leletek, amelyek megfigyelők közötti változékonyságot mutathatnak, nagyobb variabilitást eredményezhetnek (27, 28). A MIB-1 azonban viszonylag objektív mérőszám, amelynél kisebb a megfigyelők közötti variabilitás a patológiai laboratóriumon belül ugyanazt a módszert alkalmazó patológusok között (29). A MIB-1 vizsgálatával kapcsolatos gyakorlati szokások is változtak a vizsgálati időszak alatt az egyéni patológus preferenciáktól – amelyek a patológustól függően változtak – az összes betegnél végzett vizsgálatig. A patológusok által a MIB-1 vizsgálatról való döntés során figyelembe vett tényezők között szerepeltek a vizsgálatunkban szereplő atipikus jellemzők, így minimálisra csökkentve azok lehetséges hatását az eredményeinkre. Ezenkívül a vizsgálatunkba bevont összes meningeóma WHO I. fokozatú. Ennek eredményeképpen úgy véljük, hogy a vizsgálatba bevezetett bármilyen torzítás, amely a gyakorlási minták e változásain alapul, minimális. Végül, bár részletes klinikai és patológiai jellemzőket tartalmazunk, betegcsoportunkból hiányoznak a tumor genetikai és molekuláris változásaira vonatkozó információk, amelyekről kimutatták, hogy jelentős hatással vannak a tumor kimenetelére (15, 30-32). Így a WHO I. fokozatú meningeomák általános kiújulásának előrejelzésekor a hagyományos patológiai és klinikai változók mellett további nagy, több intézményt érintő vizsgálatokra van szükség, amelyek molekuláris/genetikai adatokat tartalmaznak. Ez magában foglalja a molekuláris/genetikai prognosztikai tényezők, például az egész genomra kiterjedő metilációs mintázatok (33, 34), a TERT promóter mutációk (35) és további tumormolekuláris adatok figyelembevételét is, tekintettel eredményeinkre, a korai és későbbi kiújulások egyedi genetikai/molekuláris, klinikai és patológiai előrejelzőinek jövőbeli vizsgálatai is indokoltak, tekintettel az orvosok terápiás döntéshozatalára gyakorolt lehetséges hatásukra.

Vizsgálatunk mindazonáltal részletes betekintést nyújt a kiújulás klinikai és szövettani prediktorairól, különösen a WHO I. fokozatú meningeomákban. Ezenkívül azonosítjuk azokat a betegeket, akiknél a MIB-1 >4,5%, mint akiknél a GTR-t követő kiújulás kockázata magas. Adatainkat arra is felhasználjuk, hogy betekintést nyújtsunk a korai és a WHO I. fokozatú meningeóma utáni kiújulások közötti különbségekbe, potenciálisan különböző WHO I. fokozatú meningeóma molekuláris alcsoportokat azonosítva. Eredményeink arra utalnak, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a patológiai elemzés során emelkedett a MIB-1 index és a nukleáris atípia, a tumoruk hátsó fossa utáni elhelyezkedése és az STR magasabb a kiújulás kockázata, és szorosabb nyomon követést vagy akár adjuváns sugárterápiát kell fontolóra venni. Ezenkívül a 4,5% feletti MIB-1 indexű betegeknél hasonló a kiújulás kockázata, mint azoknál, akiknél a daganat STR-t végeztek, és potenciálisan szintén megfontolandó az adjuváns sugárterápia.

Következtetés

A WHO I. fokozatú meningeomák kiújulásának specifikus előrejelzőiről továbbra is kevés az irodalom. E tanulmány eredményei kiemelik a hátsó fossa tumor elhelyezkedését, a MIB-1 indexet, a nukleáris atípiát és a reszekció kiterjedését, mint az I. fokozatú meningeomák kiújulásával függetlenül összefüggő jelenségeket. Azt is kimutattuk, hogy a MIB-1 >4,5% és GTR-rel rendelkező betegeknél hasonló a kiújulás kockázata, mint az STR-rel rendelkező betegeknél. Végül a korai és posztmedián kiújulások differenciált elemzése kimutatta a MIB-1 index és a hátsó fossa elhelyezkedésének összefüggését a posztmedián kiújulásokban, míg a korai kiújulásokat szignifikánsabban befolyásolta a reszekció kiterjedése. További, az eredményeinket validáló és molekuláris/genetikai adatokat is tartalmazó vizsgálatokra van szükség a WHO I. fokozatú meningeomák kiújulásának további előrejelző tényezőinek azonosításához. Az ilyen vizsgálatok pontosabb keretet biztosíthatnának a betegek kockázati besorolásához és segíthetnék a terápiás döntéshozatalt, beleértve az adjuváns sugárterápia lehetőségét is.

Adatok hozzáférhetőségi nyilatkozata

A cikk következtetéseit alátámasztó nyers adatokat a szerzők indokolatlan fenntartás nélkül rendelkezésre bocsátják.

Etikai nyilatkozat

A humán résztvevőkkel végzett vizsgálatokat az UCSF intézményi felülvizsgálati bizottsága felülvizsgálta és jóváhagyta. A nemzeti jogszabályoknak és az intézményi követelményeknek megfelelően a vizsgálatban való részvételhez nem volt szükség írásbeli beleegyezésre.

Author Contributions

AH: koncepcióalkotás, módszertan, formai elemzés, vizsgálat, írás-eredeti tervezet, írás-ellenőrzés és szerkesztés, valamint vizualizáció. JY: koncepcióalkotás, módszertan, írás-ellenőrzés és szerkesztés. IK és SS: vizsgálat. J-SC: vizualizáció és formai elemzés. DR és MM: írás-ellenőrzés és szerkesztés. SM: írás-ellenőrzés és szerkesztés, koncepcióalkotás és módszertan. MA: írás-ellenőrzés és szerkesztés, valamint felügyelet. Minden szerző hozzájárult a cikkhez, és jóváhagyta a benyújtott változatot.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

A recenzens BB a DR, MM és SM szerzőkkel való korábbi társszerzőségét jelentette be a kezelőszerkesztőnek.