Frontiers in Pediatrics

Introduction

Neural tube defects (NTD-k) a központi idegrendszer leggyakoribb születési rendellenességei, és világszerte 1000 élveszületésből 0,5-10 vagy annál több fordul elő (1). Az NTD egy multifaktoriális állapot, amely az embrionális neurális cső záródásának kudarcából ered. Az NTD-k klinikai fenotípusa az embrionális neurális cső záródási pontjaitól függ (2), ahol a craniorachischisis az agy és a gerincvelő egyidejű kitettségét eredményezi. Az anencefália a középagy és/vagy az előagy záródásának kudarcára vezethető vissza, ami egy szabadon álló agyat eredményez (1, 3). Mind a craniorachischisis, mind az anencephalia összeegyeztethetetlen a születés utáni élettel. A spina bifida a gerincvelői idegcső záródási hibája miatt alakul ki (1). A spina bifidák többsége nem szindrómás NTD (4). A szindrómás spina bifida, amely egyéb társuló rendellenességekkel kísért NTD, a Jarcho-Levin-szindróma (5), az X-hez kötött heterotaxia (6), a DiGeorge-szindróma (7), valamint a Turner-szindróma (8) lehet példa a szindrómás spina bifidához társuló kísérő genetikai problémákra, amelyek az NTD-k kevesebb mint 10%-át teszik ki (4, 9).

Az NTD-k típusai közül a spina bifida köztudottan a leggyakoribb típus, és a spina bifida betegeknek nagyobb az esélyük a túlélésre (10). A gerincvelői idegcső záródásának elmaradása okozza az emberi terhesség körülbelül 28. napján (11). A spina bifida két formában jelentkezhet: spina bifida occulta és spina bifida aperta. A spina bifida occulta a spina bifida zárt formája, amikor az elváltozást bőr fedi, és a gerincvelő nem látható (4). Eközben a spina bifida aperta akkor fordul elő, amikor a gerincvelő herniáló zsákkal vagy anélkül, és bőrborítás nélkül van kitéve a környezetének (9, 11, 12). A spina bifida fenotípusainak sokasága tovább osztható számos altípusra; myelomeningocele, meningocele, lipomyelomeningocele és lipomeningocele, az elváltozás patofiziológiájától függően (1. ábra).

1. ábra. A különböző spina bifida szubfenotípusok sematikus ábrázolása. (A) Myelomeningocele látható, amikor a gerincvelő a gerinccsatornán kívül helyezkedik el. Ez a fenotípus a spina bifida aperta súlyos formáját képviseli. (B) A meningocele látható, amikor a gerincvelő nem fekszik a gerinccsatornán kívül. Ez a fenotípus a spina bifida occulta vagy a spina bifida aperta formáját képviseli, attól függően, hogy a herniált zsákban van-e ideganyag vagy sem. (C) Lipomyelomeningocele, amely a spina bifida occulta típusát jelenti, az egymásba fonódó lipidgömbök (sárga színnel) és a gerincvelő jelenlétével látható. (D) A lipomeningocele, amely a spina bifida occulta-t képviseli, a meningocele-t utánzó, de lipidgömbök jelenlétével látható.

A spina bifida kockázati tényezőit Malajziában soha nem vizsgálták, figyelembe véve, hogy a spina bifida egy multifaktoriális állapot (13-16); ezért a környezeti tényezők Malajziában lényeges pontot jelentenek a spina bifida etiológiájában, és további megértést igényelnek. Ezért a betegek és az anyai szülők alapvető adatait, beleértve a nemi hajlamot, az etnikai hovatartozást, a születési súlyt, az anyai életkort, a rendellenességek részleteit és a kapcsolódó állapotokat, a kohorszunkban előforduló rendellenesség világosabb forgatókönyvének megismerése érdekében felvettük. A betegek járóképességét és oktatását is megvizsgáltuk a kezelés és kezelés javítása érdekében, az egyes betegeknél a rendellenesség súlyosságától függően. Ez a tanulmány a spina bifida esetek előfordulására és nyomon követésére összpontosít Malajzia fővárosának, Kuala Lumpurnak egy nagy kórházában 2003-tól 2016-ig. Ezt az egyetlen intézményi tanulmányt a malajziai spina bifidáról szóló publikációk hiánya teszi jelentőssé.

Anyagok és módszerek

Humán etikai jóváhagyás

Az adatokat a Maláj Egyetemi Orvosi Központ (UMMC) Betegtájékoztatási Osztályáról szereztük be, miután az intézményi UMMCEC Humán Etikai Bizottság jóváhagyta (MEC Ref. No. 914.5).

Adatgyűjtés

A Maláj Egyetemi Orvosi Központ a Maláj Egyetem része, és a malajziai Kuala Lumpurban található, félig állami finanszírozású egészségügyi intézmény. Egész Malajzia számára beutaló orvosi központként szolgál (17). A retrospektív vizsgálathoz az adatokat az UMMC Betegtájékoztatási Osztályától szerezték be. A kapott adatok az ICD10: Q05 (Spina bifida) szerint 13 év alatt (2003-2016) spina bifidával diagnosztizált betegektől származnak. Az összegyűjtött adatok a következők voltak: a) demográfiai adatok a beteg etnikai hovatartozásáról, neméről, születési évéről, születési súlyáról, születési idejéről, az anya életkoráról és a szülés módjáról (spontán hüvelyi szülés/császármetszés); (b) a defektusokra vonatkozó adatok a diagnózisra vonatkozóan, nyílt vagy zárt elváltozás, az elváltozás szintje, szindrómás vagy nem szindrómás; c) a spina bifidához társuló egyéb állapotok, például hydrocephalus, beleértve a ventriculo-peritoneális (VP) sönt beültetését; és d) a betegek járóképessége és képzettsége.

Statisztikai elemzés

Az adatokat a Statistical Program for the Social Sciences (SPSS, 22.0 verzió, 2013, IBM corp) segítségével elemezték. Kontingenciatáblázatot használtunk az etnikai hovatartozás és a nemek gyakorisági eloszlásának megjelenítésére a diagnózis típusai alapján, és Chi-négyzet segítségével teszteltük. A p < 0,05 értékű különbségeket szignifikánsnak tekintették, ami a változók közötti kapcsolatra utal. A grafikonok előállításához a GraphPad Prism 5 programot használtuk.

Eredmények

A Spina bifida becsült előfordulási aránya a kohorszunkban

Az adatokból az elfogulatlan szűrés után kinyert specifikus információk alapján 86 betegrekordban megerősítést nyert, hogy spina bifida. A 86 betegből a házon belüli és beutalt spina bifida esetek becsült száma évente csak az UMMC-ben 7. Ha a malajziai állami kórházak teljes számát 139-re (18) és az élveszületések éves átlagos számát 520 000-re becsüljük a malajziai statisztikai hivatal adatai alapján (19), akkor a spina bifida becsült prevalenciája a mi vizsgálati mintánkban 1-re tehető.87 per 1000 élveszületés.

Kalkulációs módszer 1:

Figyelembe véve, hogy az UMMC egy beutalóközpont, fennáll a lehetősége annak, hogy az UMMC magasabb számokat rögzít. Ugyanakkor más, az előfordulások számát potenciálisan csökkentő kérdések közé tartoznak a spina bifida terhességmegszakítások, a spina bifida vetélések és a spina bifida esetek, amelyek nem kerülnek bejelentésre. Nem lehet megkülönböztetni a megszületett és az UMMC-be utalt spina bifida eseteket. Nem ismert, hogy a 86 élveszületés közül melyik történt az UMMC-ben, és melyiket utalták be. Ezért ennek megfelelően súlyozási kiigazítást végeztünk (20).

A Beteginformációs Osztályról összesen 206 esetet kaptunk, amelyeket ICD10: Q05 kategóriába soroltunk. Azonban csak 86 esetet erősítettünk meg a fent említettek szerint, és ennek eredményeként az ICD10: Q05 alatt spina bifidaként feltüntetett 120 esetről bebizonyosodott, hogy nem teljes. Ezért egy második számítást végeztek, hogy ezt figyelembe vegyék. E számítás alapján 8,9-es súlyozást kaptunk.

2. számítási módszer:

Demográfiai adatok elemzése

A gerincferdüléses esetek száma 2003 és 2016 között a 2A ábrán látható. A betegek 35%-a (n=30) spontán hüvelyi szüléssel, míg 42%-a (n=36) alsó szegmensű császármetszéssel jött világra. A többi 20 esetet nem számolták el a szülés módját illetően. Az anyák életkora a szüléskor 17 és 42 év között mozgott, és a legtöbb érintett 35 év alatti volt (2B ábra). A születési súly leggyakrabban 3,1-3,5 kg között fordult elő, és 1,3 és 4,6 kg között mozgott (2C ábra). A születési időre vonatkozó adatokat az esetek 81%-ából szereztük be, ahol 75%-ban teljes koraszülöttek, 6%-ban pedig koraszülöttek voltak. A 37 hétnél rövidebb terhességi életkort koraszülöttnek, míg a 37. hetet és afelettit teljes terhességnek tekintették. Kohorszunkban 59% volt férfi és 41% nő (2D ábra). Az adatbázisban szereplő esetek többsége maláj etnikumú volt (41,86%; n = 36), majd ugyanannyi kínai és indiai következett 27,91%-kal (n = 24). Mindössze egy-egy etnikai kisebbséghez tartozó eset volt, egy kadazan és egy pandzsábi gyermek, amelyek 1,16%-ban (n = egyenként 1) regisztráltak (2E. ábra).

2. ábra. A spina bifida demográfiai adatai a Maláj Egyetemi Orvosi Központban 2003 és 2016 között. (A) A betegkohorsz születési évét bemutató oszlopdiagram. (B) Az anyák életkora, a legmagasabb csúcs 31-35 éves korban. (C) Születési súly, a legmagasabb érték 3,1-3,5 kg között. (D) A spina bifida betegek nemi túlsúlya. (E) A spina bifida betegek etnikai hovatartozása.

Hibatípusok

A leggyakrabban jelentett NTD-típus a myelomeningocelával járó spina bifida volt (45,35%, n = 39) (1. táblázat). Egy-egy esetben fordult elő encephalocele meningocele-vel (1,16%) és 11 esetben lipomyelomeningocele (12,79%) (1. táblázat). A leggyakrabban jelentett spina bifida elváltozás szintje az ágyéki régió volt (26,7%, n = 23) (2. táblázat). A nem szindrómás spina bifida képviselte az esetek többségét (91%). Ebben a vizsgálatban a spina bifida betegek 37%-ának (n = 32) hydrocephalusa is volt, ami társult NTD-nek tekinthető, 40%-áról (n = 34) azt jegyezték fel, hogy nem volt hydrocephalusa, és az esetek 23%-áról nem állt rendelkezésre külön adat. A hydrocephalusos betegek 97%-ánál műtétet kellett végezni a VP-sunttok behelyezésére.

Táblázat. A rögzített spina bifida típusokkal rendelkező betegek száma és százalékos aránya.

Táblázat 2

. A spina bifidás betegek száma és százalékos aránya az elváltozás szintje szerint.

Mobilitás és nevelés

A kohorszunk 86 betege közül a 4 és 16 év közötti betegek közül 22 67-nél több (32,84%) került rögzítésre a mobilitás szempontjából, ahol képesek voltak önállóan, segédeszközök használatával járni anélkül, hogy másoktól függenének. A többi adatot nem rögzítettük. Azt is felfedeztük, hogy a 61 betegből 22 (36,07%) 5 és 16 éves kor között változó iskolai végzettséggel rendelkezik a játszóiskolától a középiskoláig. Két beteg (3,28%) 7 és 14 éves korban nem járt iskolába. A többi 60,66% (n = 37) beteg iskolai végzettség tekintetében nem volt számon tartható.

A diagnózisok elemzése

A nemek között nem volt szignifikáns kapcsolat a diagnózis típusaihoz képest. Volt azonban összefüggés az etnikai hovatartozás és a diagnózis típusai között (p < 0,05) (3. ábra).

3. ábra. A diagnózis elemzése. (A) Az etnikai hovatartozás és a diagnózis típusa közötti összehasonlítás. (B) Összehasonlítás a nemek és a diagnózis típusa között.

Diszkusszió

Ez a tanulmány célja, hogy a betegnyilvántartásokból nyert adatokat gondosan, elfogulatlan szűréssel, majd az adatok extrapolálásával olyan összefüggő és potenciálisan feltáró információkat állítson elő, amelyek gyümölcsözően felhasználhatók a spina bifida betegek életminőségének javítására. Tanulmányunk feltárta a spina bifida előfordulási arányát Kuala Lumpur egyik nagy beutalóközpontjában, a spina bifida típusát, a vezető etnikai csoportot, az anyai életkort, a szülés módját, a születési súlyt, a születési időt, a nemet, a hydrocephalus és a VP-sönt beültetésének előfordulását, a defektus típusait, valamint az elváltozás szintjét, beleértve a mobilitást és az iskolázottsági szintet.

A retrospektív tanulmány természetéből adódóan a nyilvántartásokból adatokat kell kinyerni és a rendelkezésre álló adatokon elemzést futtatni. A kinyert adatok azonban hiányosak voltak a következők miatt: (a) az orvos által a nyilvántartásokban megadott információk és klinikai vizsgálatok a kezelések vagy eljárások sürgősségén alapulnak a spina bifida diagnózisa vagy oka helyett, (b) az UMMC-be utalt betegek 13 éves nyilvántartása csak azt az időszakot fedi le, amikor a betegeket későbbi életkorban vették fel, így a születéskor rá vonatkozó információk nem ismertek, és (c) a betegek nem adtak elegendő információt orvosuknak. Mindazonáltal a megbeszélések a nyilvántartásunkból származó adatokon alapulnak, és minden eltérést megemlítettünk és figyelembe vettünk. Ezért javasoljuk a betegnyilvántartások információinak egységesebb táblázatos formáját, beleértve a képalkotás validálását is. Emellett online linkeket kell létrehozni a betegek nyilvántartásaiból az orvosi képalkotó adattárhoz, hogy az információk ellenőrizhetők legyenek.

A Spina Bifida előfordulása az UMMC-ben, mint a városi Malajzia mutatója

A 86 betegről rögzített adatok (2A ábra) feltárták a spina bifida előfordulási arányát a jelen vizsgálatban 1,87 és 8,9 között volt 1000 élveszületésenként, ami sokkal magasabb előfordulási arányt mutat, mint amit korábban rögzítettek. A kapott eredmény nem meglepően magas volt, mivel az adatokat az UMMC-ből nyerték, amely Malajzia egyik legfontosabb beutaló kórháza (17). Ami a részletes vizsgálatot és kezelést illeti, a legtöbb spina bifida beteget a beutaló kórházba regionalizálják, ahol az orvosi kezelés és a vizsgálatok előrehaladásával szakemberek egészségügyi ellátását biztosítják (4, 21). A spina bifidás újszülöttek prospektív kohorszvizsgálata a malajziai nemzeti újszülött-regiszter adatainak felhasználásával 0,11 előfordulási arányt mutatott ki 1000 élveszületésre vetítve (22). Az említett tanulmányban rögzített adatok 32 malajziai kórház 2009-ben született betegeire terjedtek ki. Egy másik, a malajziai Kinta körzet egy kis populációján végzett vizsgálatban az NTD-k előfordulási gyakoriságát 1000 születésre vetítve 0,73-ról számoltak be, de nem adták meg az NTD fenotípusát (23). Az EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) a spina bifida előfordulási arányát Európában 2003 és 2007 között 1000 élveszületésre vetítve 0,51-re becsüli (4, 24). A gyakoriság magasabbnak bizonyult az Amerikai Egyesült Államokban és az Egyesült Királyságban (9, 25, 26). Eközben Kína bizonyos régióiban, például Shanxi tartományban sokkal nagyobb a gyakorisága ennek az állapotnak, mint a világ más részein (13, 27). Boo és munkatársai (22) tanulmánya óta Malajziában nem készült más tanulmány a spina bifidáról. Ezért tanulmányunk célja az volt, hogy több aktuális adatot gyűjtsünk a spina bifida malajziai helyzetéről. E vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a spina bifida prevalenciája hasonló a nemzetközileg idézett értékhez, amely az NTD esetek esetében 0,5-10 eset 1000 élveszületésre vetítve (1).

A spina bifida megoszlása

Adataink megfelelnek a myelomeningocele globális forgatókönyvének, amely a spina bifida leggyakoribb és legsúlyosabb formája (4) (1. táblázat). A myelomeningocele gyakran társul hydrocephalussal és encephalocelével (4). Ezért a myelomeningocele-es betegeknél sebészeti beavatkozásra van szükség, hogy a fertőzés megelőzése érdekében lefedjük a szabad gerincvelőt, és szükség esetén VP-söntöt helyezzünk be a hydrocephalus kezelésére (28). Az elváltozások többnyire az ágyéki régióban fordultak elő (2. táblázat), amint arról korábban a “The Spina Bifida Research Resource” (29) is beszámolt. Ezek az adatok megegyeznek az Amerikai Egyesült Államokkal.

Az összes beteg 9%-ánál jelentettek szindrómás spina bifidát. A képviselt fenotípusok közé tartozik az autizmus és a 48XY (intraabdominális gonádok). Sajnos a kariotípus-elemzésre vonatkozó információk korlátozottak, mivel a kórlapokban nem adták meg azokat a diagnózis megerősítésére. A spina bifida kimutatására szolgáló születés előtti ultrahangvizsgálatra vonatkozó adatok szintén nem álltak rendelkezésre a jelen tanulmányban. A terhesgondozás során végzett ultrahangvizsgálatot a spina bifida korai felismerésére használják (30). Ez azonban nem mindig pontos, és néha nem sikerült diagnosztizálni a spina bifidát, különösen az occulta típust (31).

Az anyai egészség befolyásolja a Spina bifida újszülötteket

A nyilvántartásunk azt mutatja, hogy az anyák életkora a szülés során leginkább a 35 év alatti életkorban érintett (2B ábra). Ez a megállapítás talán igen árulkodó lehet abból a szempontból, hogy Malajziában a tipikus szülési kor 20 és 35 év között van (32, 33), így logikus lenne, hogy a legmagasabb számuk ebben a korosztályban van. Mindazonáltal a bemutatott adatok arra utalnak, hogy az ideális szülőképes korban lévő egészséges anyák is érintettek, és ez genetikai vagy környezeti kiváltó okokra vezethető vissza (34). A tanulmány egyik fenntartása, hogy nem áll rendelkezésre információ az anyák folsavbeviteléről. Bár a malajziai Egészségügyi Minisztérium minden terhes nőnek ajánlja a perikoncepciós folsavpótlást az egészséges terhesség elősegítése érdekében (35), a folsav bevitele nem kötelező, így az NTD magasabb kockázatát okozhatja.

Adataink azt mutatják, hogy a gerincferdüléssel született teljes terminusban született csecsemők a normál születési súlyon belül voltak (2C ábra), amint azt a Gyermekgyógyászati és Terhességi Táplálkozási Felügyeleti Rendszer, a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) jelezte. Voltak más tanulmányok is, amelyek szerint az alacsony születési súly nagyobb volt az NTD-s utódoknál, anélkül, hogy a fenotípust meghatározták volna (15, 36). A CDC szerint az újszülöttek súlyának 2,5 kg-nál nagyobbnak és 4 kg-nál kisebbnek kell lennie (37).

A nemet illetően a férfi betegek több mint felét, 59%-át a férfiak teszik ki (2D ábra). A spina bifida szubfenotípusok többségében is magasabb volt a férfiak száma (3B. ábra). Az eltérés összefügghet a földrajzi tényezővel, ahol a malajziai lakosság körében a férfiak dominálnak. Malajziában 2014-2016-ban 0,9 millióval több férfi élt, mint nő (19). Ez az eredmény azonban ellentmond más országokban végzett vizsgálatoknak, amelyek szerint a nők hajlamosabbak az NTD-kre a férfiakhoz képest (38, 39). A közelmúltban Bangladesből származó jelentések szintén a spina bifida nagyobb arányú előfordulását regisztrálták a férfiak körében (38, 40). Az Egyesült Királyságban végzett populációs alapú vizsgálat szerint a nők körében kisebb a veleszületett rendellenességek általános kockázata, mint a férfiaknál. A jelenségtől függetlenül ez a minta megfordulni látszik az NTD-k esetében, ahol a nőknél magasabb a születéskori NTD-k kockázata (41).

Eredményeink alapján a maláj betegeknél regisztrálták a legtöbb spina bifida esetet (2E ábra), különösen a myelomeningocele és a csak spina bifida altípusok esetében (3A ábra). Az Országos Születési Nyilvántartás korábbi adatai szerint az NTD-k száma a sarawaki őslakosok körében volt a legmagasabb, a kínaiak körében pedig a legalacsonyabb (22).

Az oktatás, a mobilitás és a Spina bifida kezelésének kérdése Malajziában

Adataink azt mutatják, hogy spina bifida betegeink egy része oktatásban részesült (36,07%, n = 22/61 beteg 5 és 16 év közötti korosztályban). Legtöbbjük képes beiratkozni a nemzeti tantervbe, és részt vesz a tanulás folyamatában. Ennek ellenére két beteg ismeretlen okból nem járt iskolába, és a betegek számának több mint a fele nem volt számon tartva az oktatás szempontjából. A malajziai iskoláskorú, testi fogyatékossággal, többek között gerincferdüléssel élő gyermekekről szóló tanulmányok számos korlátozást azonosítottak az oktatás elérésében, amelyek a vizelet- vagy bélinkontinencia kezelésének nehézségeitől, a függő mobilitástól, a hozzáférhetetlen iskolai létesítményektől, valamint a társadalmi vagy környezeti akadályoktól kezdve terjednek (42, 43). A mobilitás, amelyet a 4 és 16 év közötti betegek 32,84%-a (n = 22/67) ért el kerekesszék, mankó és boka-láb ortézis segítségével, fontos a betegek mobilitásának megőrzése szempontjából (44). A mobilitás és az elváltozás szintje között összefüggés van. Az elváltozás magasabb szintje több mobilitási nehézséghez vezet, mint például függő járás, egyensúlyzavar és a mobilitási segédeszközök használata az alacsonyabb szintű elváltozással rendelkező betegekhez képest (42). Emellett a legtöbb spina bifida betegnél neurogén hólyagműködési zavart diagnosztizálnak, és megfelelő hólyagkezelésre van szükségük (45). Bár a mi betegeink körében nincsenek adataink a hólyagkezelésről, a tiszta intermittáló katéterezést elsősorban a vesekárosodás megelőzésében hasznosítják (46). Figyelemre méltó, hogy a különböző spina bifida-betegek eltérő kezelést és menedzsmentet igényelnek, mivel ez az elváltozás szintjétől és a diagnózis típusától függ. Az orvostársadalom élvonalbeli tagjait, például a sürgősségi osztályok orvosait és a háziorvosokat, valamint a szülész-nőgyógyászokat folyamatosan oktatni kell a spina bifida kezeléséről, mivel ez egy gyakori állapot. Csak így lehet a betegeket és a szülőket a lehető legkorábban felkészíteni, hogy a betegek környezete befogadó legyen, és hogy végül képesek legyenek önállóan élni (47).

Összefoglaló

Adataink azt mutatják, hogy a spina bifida gyakorisága magasabb a korábban publikált adatokhoz képest. Adataink alapján azt találtuk, hogy bizonyos jól elfogadott normák, mint például a myelomeningocele, az ágyéki elváltozás és a nem szindrómás spina bifida magasabb előfordulása a szindrómás spina bifidához képest, a malajziai városi forgatókönyvre is alkalmazhatóak. Szorgalmazzuk a spina bifida etiológiájának közelebbi és mélyebb megértését, és javasoljuk, hogy az UMMC kohorsz hasznos lehet a spina bifida megértéséhez. További, az egész Malajziára kiterjedő, a spina bifida legújabb előfordulásával kapcsolatos vizsgálatok szükségesek és kiemelkedően fontosak e gyakori központi idegrendszeri rendellenesség további megértéséhez.

Etikai nyilatkozat

Ezt a vizsgálatot az UMMC orvosi kutatási etikai bizottságának (MREC) ajánlásaival összhangban végeztük, valamennyi alany írásbeli beleegyezésével. Minden alany a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően adta írásbeli beleegyezését. A protokollt az UMMC Orvosi Kutatási Etikai Bizottsága (MREC) hagyta jóvá (etikai szám: MEC Ref. No. 914.5).

A szerzők hozzájárulása

AS és SWM-Z fogalmazták meg és tervezték meg a kísérleteket, végezték el a kísérleteket, elemezték az adatokat, írták a kéziratot, és készítették el az ábrákat és/vagy táblázatokat. RG elemezte az adatokat, statisztikai elemzést végzett, megírta a kéziratot, és elkészítette az ábrákat és/vagy táblázatokat. LB elvégezte a kísérleteket, elemezte az adatokat, megírta a kéziratot, és elkészítette az ábrákat és/vagy táblázatokat. TM-K elképzelte és megtervezte a kísérleteket, hozzájárult a reagensekhez/anyagokhoz/elemzési eszközökhöz, átnézte a kézirat vázlatait. JE és ZO reagensekkel/anyagokkal/elemzési eszközökkel járult hozzá és átnézte a kézirat vázlatait. DG és AA-B kidolgozta és megtervezte a kísérleteket, és átnézte a kézirat vázlatait. AA-A elképzelte és megtervezte a kísérleteket, elemezte az adatokat, és átnézte a kézirat vázlatait. NMA-A elképzelte és megtervezte a kísérleteket, elemezte az adatokat, hozzájárult a reagensekhez/anyagokhoz/elemzőeszközökhöz, átnézte a kézirat vázlatait, és megírta a kéziratot.

Kérdések összeférhetetlenségi nyilatkozata

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Finanszírozás

Támogatta a Maláj Egyetem UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) és UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843) nagy hatású kutatási támogatása az NMA-A, a nagy hatású kutatási támogatás UM.C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) a malajziai felsőoktatási minisztériumtól AA-A. és NMA-A részére, a Maláj Egyetem PPP PG153-2015B posztgraduális ösztöndíja SWM-Z, NMA-A részére, PG252-2015B AS, NMA-A részére, PG137-2015A RG, NMA-A részére. A finanszírozók nem játszottak szerepet a vizsgálat tervezésében, az adatgyűjtésben és -elemzésben, a publikálásról szóló döntésben vagy a kézirat elkészítésében.