Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Immediate Type Hypersensitivity reactions due to heparins are rare, and the exact immunologic pathomechanism has not been identified eddig. Két esetismertetésünkben először egy 50 éves nőt írunk le, aki dalteparint (Fragmin®) kapott, és az azonnali típusú túlérzékenységi reakció tünetei jelentkeztek nála. A kórtörténetből kiderült, hogy korábban már alkalmaztak dalteparint (Fragmin®). A bőrszúrásos teszttel történő kiértékelés pozitív eredményt mutatott a dalteparinra. A második eset egy 73 éves nőről szól, akinél a dalteparin (Fragmin®) beadását követően azonnali típusú reakció gyanúja merült fel. A bőrszúrásos teszt negatív volt, de az intrakutan tesztek pozitív reakciót mutattak a kórokozóra. Mindkét esetben a kis molekulatömegű heparin (LMWH) keresztreakcióját mutatták ki, de nem a frakcionálatlan heparin (UFH) vagy a fondaparinux esetében. Összefoglalva, a heparinok alkalmazását követő azonnali típusú túlérzékenységi reakciók publikált eseteinek áttekintését is tartalmazó esetleírásaink ezt a ritka szövődményt illusztrálják. A kiváltó ágens többnyire bőrpróbával azonosítható, ami erősen IgE-közvetített reakcióra utal. Az LMWH-ra érzékenyített betegek terápiás alternatívái az UFH és a fondaparinux. Mindkét szerrel szemben az azonos anyagosztályba tartozó heparinokhoz képest csekély a keresztreaktivitás kockázata.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Egyértelmű tények

– A heparinok a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazott véralvadásgátlók, és ismert, hogy a túlérzékenységi reakciók minden típusát kiváltják; különösen a késleltetett típusú túlérzékenységi reakciók (IV. típus) gyakoriak.

– A heparinvegyületekkel szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók nagyon ritkák, és eddig csak néhány esetet publikáltak.

Újabb meglátások

– Az azonnali típusú túlérzékenységi reakciókban a kórokozó bőrpróbával azonosítható, ami IgE-közvetített reakcióra utal.

– Az alacsony molekulatömegű heparinnal szembeni szenzitizáció esetén a keresztreaktivitás kis kockázatával járó terápiás alternatívák a frakcionálatlan heparin és különösen a pentaszacharid fondaparinux.

– Az azonos anyagosztályba tartozó heparinokat, mint például az alacsony molekulasúlyú heparinokat, alternatív anyagként kerülni kell.

Bevezetés

A heparinok széles körben alkalmazott terápiás szerek a tromboembóliás betegségek megelőzésére és kezelésére . Kémiailag a heparinok poliszacharidláncok összetett keverékéből állnak, és különböző hosszúságuk és molekulatömegük alapján megkülönböztethetünk frakcionálatlan heparint (UFH), kis molekulatömegű heparint (LMWH) és ultra-LMWH-t (ULMWH). Ezek a heparinok a klinikai gyakorlatban leggyakrabban használtak. Más antikoagulánsokat, mint például a heparinoidokat (danaparoid) vagy a direkt trombin gátlókat (lepirudin) általában heparin-indukált trombopéniában (HIT) szenvedő betegeknél alkalmazzák kis terápiás indexük miatt .

A heparinokról ismert, hogy a Gell és Coombs osztályozása szerint mindenféle túlérzékenységi reakciót kiváltanak, így I. típusú, II. típusú, III. típusú és IV. típusú reakciókat. Az azonnali típusú túlérzékenységi reakciók (I. típus) azonban nagyon ritkák, és eddig csak néhány dokumentált esetet publikáltak. A heparinokkal szembeni anafilaxiás reakciók közelmúltbeli járványa a túlszulfatált heparinmolekulákhoz kapcsolódhat, amelyek a kontaktrendszer aktiválódását eredményezik .

1. esetjelentés

Egy 50 éves nő mélyvénás trombózis erős gyanújával jelentkezett a sürgősségi osztályon. Néhány perccel a dalteparin (Fragmin®) szubkután injekció beadása után azonnal viszkető hólyagok jelentek meg az egész testén, duzzadt nyelv és duzzadt szemhéjak, nehézlégzés, végül rövid eszméletvesztés. Antihisztaminok és kortikoszteroidok adása után gyorsan felépült. Anamnéziséből kiderült, hogy néhány hónappal ezelőtt vénacsíkozást követően profilaktikusan antikoagulálták daltparinnal (Fragmin®). Akkor nem dokumentáltak allergiás reakciókat.

Az epizódot követően a soleus véna vénás trombózisát diagnosztizálták, és a közvetlen Xa faktor gátló rivaroxabaran (Xarelto®) antikoagulálták további problémák nélkül, és 4 hónapon belül további vizsgálatokra az allergológiai osztályra utalták.

A dalteparin (Fragmin®) alkalmazását követő azonnali típusú túlérzékenységi reakció kezdeti hipotézisével a következő antikoagulánsokat tesztelték: frakcionálatlan nátriumheparin (Liquemin®), LMWH nátriumdalteparin (Fragmin®), kalcium-nadroparin (Fraxiparin®) és nátrium-enoxaparin (Clexane®), valamint az ULMWH fondaparinux (Arixtra®). A bőrprick-teszt csak a dalteparinra volt pozitív, és másodlagos tüneteket, mint a savók, kezdődő angioödéma az ajkakon és a nehézlégzés észleltek. Levocetirizin (Xyzal®) szájon át történő beadása és visszatérő szalbutamol-inhalációk (Ventolin®) után gyorsan meggyógyult. Az összes többi heparinnal végzett bőrprick-teszt negatív volt. Az intrakutan tesztek 1:100-as koncentrációban gyengén pozitívak, 1:10-es hígításban pedig egyértelműen pozitívak voltak az olyan LMWH-k esetében, mint a nadroparin és az enoxaparin. Frakcionálatlan heparinnal (UFH) és a pentaszacharid fondaparinuxszal az intrakutan tesztek negatívak maradtak. A bazofil aktivációs teszt (BAT) nem mutatott aktivációt a dalteparin, az enoxaparin és a fondaparinux esetében (1. táblázat).

Ezért a betegnél az összes vizsgált LMWH-val szemben specifikus I. típusú túlérzékenységet diagnosztizáltak, az UFH-val és az ULMWH fondaparinuxszal szemben nem volt szenzitizáció. Az intravénás provokációs tesztet UFH-val (kumulatív dózis 7500 IE Liquemin®) és a szubkután provokációt ULMWH fondaparinuxszal (kumulatív dózis 2,5 mg Arixtra®) tünetmentesen tolerálta.

2. esetjelentés

Egy 73 éves női beteget 5 évvel ezelőtt tüdőembólia miatt dalteparinnal (Fragmin®) kezeltek. A dalteparin alkalmazása után a beteg a kezek helyi duzzanatával járó viszketésről számolt be; allergológiai kivizsgálást azonban ekkor még nem végeztek. Az orrmelléküregek tervezett műtétje miatt felmerült a tolerálható véralvadásgátló kérdése.

A dalteparin (Fragmin®) alkalmazását követő azonnali típusú, I. fokozatú túlérzékenységi reakció (angioödéma a kezeken) kezdeti feltételezésével bőrprick-tesztet végeztek az 1. esetnél leírtakkal azonos reagensekkel. Minden vizsgált reagens negatív volt. Az intrakutan tesztek során az egyetlen pozitív reakciót 1:100-as hígításban az LMWH nadroparin esetében találták. Az összes többi LMWH, valamint az UFH és a pentaszacharid fondaparinux negatív volt. A BAT-ban a dalteparin, a nadroparin és a fondaparinux nem mutatott jelentős aktivációt vagy degranulációt a bazofil granulocitákban (2. táblázat).

Az LMWH nadroparinnal szembeni dokumentált specifikus I. típusú túlérzékenység miatt szubkután provokációs tesztet végeztek a szerkezetileg legkevésbé rokon ULMWH fondaparinuxszal (kumulatív dózis 2 db.5 mg Arixtra®), és azt reakció nélkül tolerálták.

Diszkusszió

A heparinok I-IV. típusú túlérzékenységi reakciókat válthatnak ki; különösen a késleltetett típusú túlérzékenységi (DTH) reakciók (IV. típus) gyakoriak . A 2-10 naptól 3 hétig tartó lappangási idő után az injekció beadásának helyén lokálisan infiltráló ekcémás plakkok alakulhatnak ki. A szövettani lelet a lympho-histiocytás bőrinfiltráció és az epidermisz spongiosisa. Csak ritkán írtak le generalizált makulopapulózus exantémákat és kivételesen Lyell-szindrómát . A szisztémás heparinhasználat legveszélyesebb túlérzékenységi reakciója a heparin-indukált trombocitopénia (HIT II), egy II. típusú antitest-közvetített túlérzékenységi reakció a vérlemezke 4. faktor és a heparin komplexeivel szemben .

A heparinvegyületekkel szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók nagyon ritkának tűnnek, és eddig csak néhány esetet publikáltak . A bőrtesztek alapján a legvalószínűbb patomechanizmus IgE-mediált reakciónak tűnik. Mindazonáltal nem minden bejelentett betegnél végeztek teljes allergológiai vizsgálatot, és eddig csak 10 esetet követtek nyomon teljes mértékben. Az allergológiai vizsgálat döntő fontosságú a felelős ágens kimutatásához és a betegek kezeléséhez szükséges alternatív anyagok azonosításához. A heparinokkal szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók alacsony előfordulási gyakorisága miatt a legmegbízhatóbb diagnosztikai eszköz bizonytalan. Az azonnali típusú túlérzékenység standard allergológiai vizsgálata általában in vivo vizsgálatokat (bőrszúrásos és intradermális tesztek és kihívásvizsgálat), valamint in vitro vizsgálatokat (sIgE és BAT) foglal magában. A bőrpróbák nagy érzékenységgel rendelkeznek a heparinok DTH-reakcióira, és különösen az intrakutan tesztek és a szubkután reexpozíció arany standardnak tekinthetők a feltételezett kiváltó anyag azonosítására .

A 3. táblázatban a heparinokkal szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók összes publikált, teljes allergológiai feldolgozással rendelkező esete szerepel . A mi 2 esetünkhöz hasonlóan a legtöbb betegnél az azonnali típusú túlérzékenységi reakciót kiváltó heparin LMWH volt. Az esetek 83,3%-ában az azonnali típusú túlérzékenységi reakciót kiváltó anyagot bőrpróbával (bőrprick teszt/intrakutan bőrpróba) ki lehetett mutatni, a többi esetben pedig legalább néhány pozitív bőrpróba eredményt találtak ugyanarra az anyagosztályra. Ezért úgy tűnik, hogy a DTH-reakciókhoz hasonlóan az azonnali típusú túlérzékenységi reakciókban is nagy érzékenységgel rendelkezik a bőrteszt a kiváltó hatóanyag kimutatására.

3. táblázat

A BAT diagnosztikai jelentősége még nem tisztázott. Cabarello és munkatársai azt posztulálták, hogy a BAT hasznos, biztonságos és megbízható teszt a heparinallergia in vitro diagnózisára, amely lehetővé teszi a kockázatos kihívásos tesztek elkerülését. Úgy tűnik azonban, hogy a BAT hamis pozitív és hamis negatív reakciókat mutat, ezért diagnosztikai jelentősége és megbízhatósága továbbra is vitatott. A mi 2 esetünkben a BAT negatív volt a gyanús kiváltószerekre.

A heparinkészítmények közötti keresztreakciók a DTH-ban ismert probléma, és az alternatív anyag kimutatása gyakran nehézkes . Az azonnali típusú túlérzékenységben fellépő keresztreakciókra vonatkozó bizonyítékok hiányoznak. Az összes eddig publikált eset, beleértve a mi 2 bejelentett esetünket is (3. táblázat), legalább egy második LMWH-val szembeni keresztreaktivitást mutatott. Ezért az alternatív LMWH-k nem tekinthetők biztonságosnak az LWMH-val szemben ismert érzékenységgel rendelkező betegek esetében. Az UFH-val való keresztreakciót az esetek 45,5%-ában jelentették. Kavut és Koca azonban kimutatta, hogy az UFH-val történő deszenzibilizálás biztonságos lehetőségnek bizonyult az LMWH-val szembeni azonnali típusú túlérzékenység esetén.

Interetnesen a Xa faktor gátló fondaparinux csak alacsony keresztreaktivitási gyakoriságot mutatott (25%), és jó alternatíva lehet az LMWH-val szembeni érzékenységben szenvedő betegek számára. A 8 vizsgált esetből 5 esetben a fondaparinux mint alternatív antikoaguláns kompatibilitását szubkután kihívási teszttel igazolták. Egy esetben minden bőrteszt negatív volt, és provokációs tesztet nem végeztek . A másik 2 esetben, amikor a fondaparinuxot nem tekintették biztonságos alternatív antikoagulánsnak, pozitív bőrprick-teszt és a fondaparinuxszal szembeni, egyébként nem meghatározott keresztreakció volt a jellemző . A fondaparinuxszal szembeni azonnali típusú klinikai túlérzékenységi reakciót azonban eddig nem publikáltak, és a DTH-reakció kialakulásának allergiás potenciálja más heparinokhoz képest jelentősen alacsonyabb (0,4 vs. 7,5%). Továbbá a fondaparinux által kiváltott trombocitopénia (HIT) ritkaságnak számít . Ennek oka lehet a heparin pentaszacharid szekvenciájának teljes szintetikus szerkezete, amelynek molekulatömege mindössze 1728 kDa .

A DTH-reakciókban Weberschock és munkatársai egy nemrégiben készült áttekintésben kimutatták, hogy a heparinokkal szemben ismert érzékenységgel rendelkező betegeknél a más heparinokkal szembeni keresztreakció kockázata nagyon magas (92,9%). Továbbá 67,1%-os valószínűségről számoltak be az UFH-val szembeni keresztreakció kialakulására. A keresztreakciók legalacsonyabb gyakoriságát a pentozán-poliszulfát (36,4%) és a fondaparinux (10,4%) esetében figyelték meg. A fondaparinux ezért az UFH-val vagy LMWH-val szembeni DTH-reakciók esetén is a jelenlegi legjobb alternatívaként ajánlott. Ezek a következtetések összehasonlíthatók a mi eredményeinkkel, és azt jelzik, hogy a DTH vagy azonnali típusú túlérzékenységi reakciótól függetlenül a másik specifikus heparinmolekulával szembeni keresztreakció kockázata hasonlónak tűnik, még akkor is, ha a patomechanizmusok eltérőek. Mindazonáltal a pontos antigénrészeket és az érintett mechanizmusokat mindeddig nem sikerült azonosítani .

Az elmúlt években több indikációban is engedélyezték az új, szájon át alkalmazható antikoagulánsok, mint például a közvetlen trombin gátló dabigatran (Pradaxa®) vagy a közvetlen Xa faktor gátló rivaroxaban (Xarelto®) és apixaban (Eliquis®) alkalmazását. Szerkezeti különbségeik miatt további alternatívák lehetnek a heparinallergiás betegek számára.

Következtetések

A heparinokkal szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók nagyon ritkák, és eddig csak néhány esetet publikáltak. Az összes eset közül csak a betegek egyharmadánál végeztek további allergológiai vizsgálatot. A publikált adatok és a mi 2 esetünk alapján a kiváltó ágens a legtöbb esetben bőrpróbával azonosítható, és ezek az eredmények IgE-mediált reakcióra utalnak.

A LMWH-val szembeni szenzitizáció esetén a terápiás alternatívák az UFH, átlagos kockázattal, és a szerkezetileg legkevésbé rokon pentaszacharid fondaparinux, amelynek a legkisebb a keresztreaktivitás kockázata. Az azonos anyagosztályba tartozó heparinokat, mint például az LMWH-t, alternatív anyagként kerülni kell. Minden alternatívát azonban mindig kihívásvizsgálattal kell azonosítani.

Tájékoztató

A szerzőknek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.

Author Contacts

Cikk / publikáció adatai