RAJZIÓ a nem-immunogén inzulinok használatára a terhesség alatt-
Az anyai glükóz szabadon áthalad a méhlepényen. Az anyai inzulin nem jut át a placentán, kivéve, ha IgG antitesthez kötődik, amely átviszi a placentán, vagy ha az inzulint magas perfúzióval kényszerítik át a placentán (6,7). A diabéteszes fetopátia feltehetően a magzati hiperinsulinaemia következménye (1-9). Ezért kezelésünket úgy kell megtervezni, hogy az anyai vércukor-koncentrációt a placentán átjutó exogén inzulinok alkalmazása nélkül normalizáljuk.
Az immunglobulinnal komplexált inzulin placentáris transzferét magzati makroszómiával hozták összefüggésbe olyan anyák esetében is, akiknek a terhesség alatti glikémiája közel normális volt. Menon és munkatársai (8) arról számoltak be, hogy a magzatba átjutó antitesthez kötött inzulin arányos volt az anyában mért antitesthez kötött inzulin koncentrációjával. Emellett az antitesthez kötött inzulin magzatba átjutott mennyisége közvetlenül korrelált a csecsemő makroszómiájával, és független volt az anya vércukorszintjétől. Ezzel szemben Jovanovic és munkatársai (9) azt tapasztalták, hogy csak a jobb glükózkontroll, amit az alacsonyabb posztprandiális glükózkilengések mutattak, de nem az alacsonyabb inzulin-antitest-szint korrelált az alacsonyabb magzati súllyal. Kimutatták, hogy az exogén inzulinnal szembeni inzulin antitestek nem befolyásolják a csecsemő születési súlyát.
Az inzulin lispro 10 éve van kereskedelmi forgalomban. Az inzulin lispro, a humán inzulin analógja, inzulinhatásának csúcspontját az injekció beadása után 1 órán belül éri el, és így jelentősen javítja a posztprandiális glükózszintet (10). Mivel a normoglikémia kiemelten fontos a terhes cukorbeteg nők kezelésében, az inzulinanalógok alkalmazása előnyösnek tűnik ezen nők ellátásában, ha a biztonsági profil dokumentálható.
A humán és a nagy tisztaságú inzulinok lényegesen kevésbé immunogének, mint a kevert marha-sertéshús inzulinok (11,12). A humán inzulinkezeléssel a jelentések szerint jobb terhességi és csecsemőkori kimenetel érhető el, mint a magasan tisztított állati inzulinok alkalmazásával (9). 1999-ben számoltak be először a lispro nevű inzulinanalóg (amelynek a β-láncban a B28 és B29 pozícióban felcserélődött az aminosav-szekvencia) biztonságosságáról és hatékonyságáról, amely a humán normál inzulinnál hatékonyabbnak bizonyult a vércukorszint normalizálására terhességi cukorbeteg nőknél (13). Ez az inzulin gyorsan csökkentette a posztprandiális glükózszintet, ezáltal csökkentette az A1C-szintet, kevesebb hipoglikémiás epizóddal, és anélkül, hogy növelte volna az anti-inzulin antitestek szintjét.
Egy randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban Jovanovic és mtsai. (13) a lispro inzulin és a bazális inzulinnal kombinált normál humán inzulin metabolikus és immunológiai hatásait vizsgálták terhességi diabetes mellitusban (GDM), és azt találták, hogy étkezési teszt során a lispro csoportban a glükóz, az inzulin és a C-peptid görbe alatti területei szignifikánsan alacsonyabbak voltak. Az átlagos éhgyomri posztprandiális glükóz- és A1C-szintek hasonlóak voltak a két csoportban. A lispro csoportban kevesebb hipoglikémiás epizód fordult elő. A két csoport újszülöttkori kimenetele hasonló volt. Az inzulin lispro nem volt kimutatható a köldökzsinórvérben, amikor a betegek folyamatos intravénás lispro- és dextrózinfúziót kaptak intrapartum a placentáris transzfer értékelésére. Egy humán placentán végzett in vitro perfúziós vizsgálatban azonban az inzulin lispro a szokásos terápiás koncentrációnál nagyobb koncentrációban jutott át a placentán, és a magzati perfúzióban a lispro koncentrációja elérte az anyai koncentráció 59%-át (7). Annak mechanizmusa, hogy a placenta hogyan kezeli a lispro terápiás koncentrációit, további vizsgálatot igényel.
A lispro inzulin biztonságosságát és hatékonyságát mások is megerősítették (14-18). Egy nagy klinikai vizsgálatban, amelyben 213 GDM-es beteg vett részt (14) és inzulinterápiában részesült (hagyományos inzulin, n = 138; lispro, n = 75), nem volt szignifikáns különbség az anyai vagy magzati kimenetelben, és nem nőtt a nemkívánatos események száma a lispro alkalmazásával, de a szülés előtti A1C-értékek alacsonyabbak voltak, és a betegek elégedettsége magasabb volt a lispro inzulin esetében (P < 0.05).
Ezek a vizsgálatok alátámasztják azokat az ajánlásokat, amelyek szerint azoknak a GDM-ben szenvedő nőknek, akiket diétával és testmozgással nem lehet optimálisan kezelni, inzulinterápiára van szükségük. Az inzulin lispro kevesebb hipoglikémiás eseményt okoz, mint a hagyományos humán inzulin, és jobban csillapítja a postprandiális választ, mint a hagyományos humán inzulin. Továbbá a lispro inzulin ellenanyagszintje nem emelkedik a hagyományos humán inzulin esetében tapasztaltakhoz képest. Az inzulin lispro – a placentainzulin-vizsgálatok során alkalmazott nagy dózisú inzulin lispro kivételével (7) – nem jut át a placentán a magzatba, ezért GDM-ben szenvedő betegeknél kezelési lehetőségnek tekinthető.
Az inzulin lispro alkalmazása terhességi cukorbetegségben ma már jobban dokumentáltan biztonságos az 1-es típusú cukorbeteg nőknél. Diamond és Kormas (18) 1997-ben a The New England Journal of Medicine című orvosi folyóiratban megjelent levelében kérdőjelezte meg először az inzulin lispro terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát. Két olyan betegről számoltak be, akik a terhesség és a szülés alatt inzulin lisprót használtak. Az egyik terhességet 20 hetes terhességnél megszakították, a második terhességből pedig egy látszólag egészségesnek tűnő csecsemő született elektív császármetszés után, aki azonban 3 héttel később váratlanul meghalt. Mindkét csecsemőnél veleszületett rendellenességeket fedeztek fel, ami a szerzőket arra a kérdésre késztette, hogy az inzulin lispro-nak lehet-e teritogén hatása a magzatra, és ebben az esetben nem szabadna alkalmazni a terhesség alatt. A jelentés aggodalomra ad okot az inzulin lispro terhesség alatti használatával kapcsolatban, ugyanakkor nem szolgáltat meggyőző bizonyítékot arra, hogy az inzulin lispro felelős a fent említett csecsemőknél előforduló rendellenességekért. Valójában elegendő okunk van kételkedni abban, hogy a fent leírt esetekben az inzulin lispro a hibás, mivel ezek az elszigetelt esetek nem voltak egy tanulmány részei, és nem volt kontrollcsoport. Ezért az eredményeknek az inzulin lispro terhesség alatti biztonságosságát vizsgáló klinikai vizsgálatokra kellene ösztönözniük, nem pedig annak bizonyítékaként, hogy az inzulin lispro nem biztonságos. Az inzulin lispro-t vizsgáló kezdeti klinikai vizsgálatok során a terhes nőket kizárták. Néhány résztvevő azonban váratlanul teherbe esett a vizsgálatok során, és 19 csecsemő született ezektől az inzulin lisprot használó anyáktól. E születések közül egy gyermeknek jobb oldali diszpláziás veséje volt, de a többi 18 egészséges volt (19).
Ezt követően Wyatt és munkatársai (20) arról számoltak be, hogy az inzulin lispro biztonságos az 1-es típusú cukorbeteg nők kezelésében. Ebben az 500 olyan terhesség retrospektív elemzésében, amelyben a nőket az organogenezis előtt és alatt inzulin lisproval kezelték, 27 fejlődési rendellenességgel született csecsemő volt (5,4%). Mind a 27 veleszületett rendellenesség azoknál a csecsemőknél fordult elő, akiknek az anyák A1C-szintje >2 SD-vel a normál populáció átlaga felett volt.
Az inzulin aspart, egy inzulinanalóg, amelyről kimutatták, hogy 40 perc alatt állítja elő a csúcsvérszintet és jelentősen jobban csökkenti a posztprandiális glükózszintet, mint a humán inzulin, csak 69%-ban rendelkezik a humán inzulin IGF-I aktivitásával. Az inzulin aszpartot az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal 1999-ben engedélyezte klinikai alkalmazásra. Az inzulin aszpart farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatai nem terhes egészséges önkénteseken és 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken azt mutatták, hogy az inzulin aszpart gyorsabban kezd el hatni és alacsonyabb a postprandialis glükózszint, mint a hagyományos humán inzulin (21-23). Az inzulin aszparttal patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós és teratológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a hagyományos humán inzulinhoz hasonlóan az inzulin aszpart a tipikus humán szubkután adagok 3-200-szorosának megfelelő dózisban magzati rendellenességeket okozott. A hatások valószínűleg az anyai hipoglikémia következményei a nagy dózisoknál (24).
Az inzulin aszpart terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban jelenleg nagyon korlátozott eredmények állnak rendelkezésre. Pettitt és munkatársai (25) végezték az első klinikai vizsgálatot, amelyben összehasonlították az inzulin aszpart, a normál inzulin vagy az inzulin nélküli inzulin rövid távú hatékonyságát GDM-es betegeknél. Tizenöt GDM-ben szenvedő nő 3 egymást követő napon normál inzulin vagy inzulin aszpart adását követően standard étkezési tesztet kapott (1 nap volt a kezeletlen alapállapot). A posztprandiális glikémiás kontrollt (a kiindulási érték feletti glükózgörbe alatti területtel mérve) az inzulin aspart szignifikánsan javította a be nem adott exogén inzulinhoz képest, míg a normál inzulin nem mutatott szignifikáns különbséget a be nem adott exogén inzulinhoz képest. Ugyanezek a kutatók ezután megfigyeltek egy 27 nőből álló mintát, akiket randomizáltak, hogy szénhidrát-intoleranciájuk prandialis kezelésére vagy inzulin aszpartot, vagy normál inzulint kapjanak. Mindkét kezelési csoport jó általános glikémiás kontrollt tartott fenn a vizsgálat során. Az inzulin aszpart hatékonyan csökkentette a posztprandiális glükózkoncentrációt a kiindulási értékhez képest. Az inzulin aszpart kezelés szignifikánsan alacsonyabb C-peptid értékeket mutatott, mint a hagyományos inzulin, amit a kiindulási értékhez viszonyított C-peptid értékek szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenése mutatott. Ebben a vizsgálatban nem számoltak be súlyos hipoglikémiás eseményekről. Az inzulin aszpart és a hagyományos inzulin specifikus antitestek kötődése viszonylag alacsony maradt (<1,5% a specifikus antitestek kötődése) mindkét kezelési csoport esetében a vizsgálat során. A közvetlenül a szülés után gyűjtött köldökzsinórvér szérummintákban csak akkor mutattak ki emelkedett inzulinszintet (akár aszpart, akár humán normál inzulin), ha a szülés és a szülés alatt viszonylag nagy mennyiségű inzulin- és glükózinfúziót adtak (26). Az újszülöttek születési súlya mindkét csoportban hasonló volt, és egyetlen esetben sem számoltak be makroszómiáról. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy az inzulin aszpart általános biztonságossága és hatékonysága összehasonlítható volt a hagyományos humán inzulinéval a GDM-ben szenvedő terhes nőknél. Az inzulin aszpart hatékonyabb volt, mint a hagyományos humán inzulin a posztprandiális glikémiás kontroll biztosításában a GDM-ben szenvedő nőknél.
Hod (27) nemrégiben bemutatta egy nagy multinacionális multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat vizsgálati tervét, amely az inzulin aszpart biztonságosságát és hatékonyságát figyelte meg az 1-es típusú cukorbetegség kezelésében. Ebben a vizsgálatban 17 országban, 90 központban 330 1-es típusú cukorbeteg nőt randomizáltak, akik vagy humán normál inzulint, vagy inzulin aszpartot kaptak. Eddig nem fordult elő inzulinnal összefüggő anyai vagy magzati szövődmény, és nincs bizonyíték arra, hogy az inzulin aszpart teratogén lenne.