Patak leírása:
A Jak és a Stats számos citokin receptor rendszer kritikus összetevői; szabályozzák a növekedést, a túlélést, a differenciálódást és a patogén rezisztenciát. Ezekre az útvonalakra példaként az IL-6 (vagy gp130) receptorcsaládot mutatjuk be, amely a B-sejtek differenciálódását, a plazmacitogenezist és az akut fázisreakciót koregulálja. A citokin kötődése a receptor dimerizációját indukálja, aktiválva a kapcsolódó Jaks-okat, amelyek foszforilálják magukat és a receptort. A receptor és a Jaks foszforilált helyei dokkolóhelyként szolgálnak az SH2-tartalmú Stats, például a Stat3, valamint az SH2-tartalmú fehérjék és adaptorok számára, amelyek a receptort a MAP-kinázhoz, a PI3K/Akt-hoz és más sejtes útvonalakhoz kapcsolják.
A foszforilált Stats dimerizálódik és transzlokálódik a sejtmagba, hogy szabályozza a célgének transzkripcióját. A citokin jelátvitel elnyomó család (SOCS) tagjai homológ vagy heterológ visszacsatolásos szabályozással csillapítják a receptorok jelátvitelét. A Jakok vagy a Statok más receptorosztályokon keresztül is részt vehetnek a szignalizációban, amint azt a Jak/Stat felhasználási táblázat ismerteti. A kutatók megállapították, hogy a Stat3 és Stat5 konstitutívan aktiválódik a Jaks-on kívüli tirozinkinázok által számos szolid tumorban
A Jak/Stat útvonal közvetíti a citokinek, például az eritropoetin, a trombopoietin és a G-CSF hatását, amelyek fehérje gyógyszerek a vérszegénység, a trombocitopénia, illetve a neutropenia kezelésére. Az útvonal közvetíti az interferonok jelátvitelét is, amelyeket vírusellenes és antiproliferatív szerekként használnak. A kutatók megállapították, hogy a diszregulált citokin jelátvitel hozzájárul a rák kialakulásához. Az aberráns IL-6 jelátvitel hozzájárul az autoimmun betegségek, a gyulladások és a rákos megbetegedések, például a prosztatarák és a myeloma multiplex patogeneziséhez. A Jak-gátlókat jelenleg a myeloma multiplex modelljeiben tesztelik. A Stat3 onkogénként működhet, és számos tumorban konstitutívan aktív. A citokin jelátvitel és az EGFR család tagjai között egyes rákos sejtekben keresztbeszélgetés figyelhető meg. Kutatások kimutatták, hogy az EGFR-t túlexpresszáló glioblasztóma sejtekben az EGFR kináz inhibitorokkal szembeni rezisztenciát az indukálja, hogy a Jak2 az EGFR-hez kötődik az előbbi FERM doménjén keresztül .
Az aktiváló Jak mutációk fontos molekuláris események a humán hematológiai malignitásokban. A kutatók találtak egy egyedülálló szomatikus mutációt a Jak2 pszeudokináz doménjében (V617F), amely gyakran fordul elő polycythemia verában, esszenciális trombocitémiában és idiopátiás myelofibrózisban. Ez a mutáció a Jak2 patológiás aktivációját eredményezi, amely az erythropoetin, a thrombopoietin és a G-CSF receptoraihoz kapcsolódik, amelyek az erythroid, megakaryocytás és granulocytás proliferációt és differenciálódást szabályozzák. A kutatók azt is kimutatták, hogy a Jak1 szomatikus, szerzett gain-of-function mutációi felnőttkori T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában is megtalálhatók. A Jak1, Jak2 és Jak3 szomatikus aktiváló mutációit gyermekkori akut limfoblasztos leukémiában (ALL) is azonosították. Továbbá Jak2 mutációkat mutattak ki az R683 pszeudokináz domén (R683G vagy DIREED) körül Down-szindrómás gyermekkori B-ALL-ban és gyermekkori B-ALL-ban
.