Tömeges kihalások
A Föld történetében időszakosan tömeges kihalások történtek. Ezek közül három esemény különösen fontos az emlősök történetében. Az első a 65 millió évvel ezelőtti kréta-tercier kihalás volt, amely a dinoszauruszok pusztulásához vezetett. Az emlősök és a dinoszauruszok körülbelül 140 millió évig éltek együtt, és ez idő alatt a dinoszauruszok uralták a nagy szárazföldi gerincesek legtöbb helyét. Ez a kihalás valószínűleg egy nagy meteorbecsapódás eredménye volt, amely a bolygón élő fajok több mint felét kiirtotta. Az emlősök viszonylag jól túlélték ezt a kihalási eseményt, valószínűleg azért, mert a mezozoikum emlőseinek többsége rövid generációs idővel és nagy alomszámmal rendelkező faj volt. A harmadidőszakban az emlősök gyors adaptációs sugárzáson mentek keresztül, és a dinoszauruszok által megüresedett helyeket töltötték be.
A második nagy kihalási esemény az eocén-oligocén időszakban, 30-35 millió évvel ezelőtt következett be. Ez a kihalás az óceáni áramlási minták megváltozása miatti globális lehűlés eredménye volt. Ezt az időszakot megelőzően az emlősök modern családjai az emlősfaunának csak mintegy 15 százalékát tették ki; a lehűlés után a modern emlősök családszinten az állatvilág több mint 50 százalékát tették ki.
A harmadik tömeges kihalási esemény körülbelül 15 000 évvel ezelőtt kezdődött, és még mindig tart. A nagytestű fajokat (mamutok, földi lajhárok, lovak, tevék és oroszlánok) a legutóbbi kihalási esemény hátrányosabban érintette, mint más taxonokat. A huszonegyedik században Észak-Amerikában már csak körülbelül egy tucat nagytestű (100 fontnál nehezebb) emlősfaj él. Nemrég, 11 000 évvel ezelőtt még háromszor ennyi lehetett.
Vitatott, hogy mi okozta e nagytestű emlősök kihalását. Három lehetőség között szerepel a globális felmelegedés az utolsó nagy eljegesedés végén, a korai észak-amerikai ember túlpusztítása és a fertőző betegségek. Mindegyik esemény időzítése korrelál a kihalás időpontjával, ezért annak meghatározásához, hogy melyik hipotézis a legvalószínűbb, az egyes érvek érdemei alapján kell dönteni. A megfelelő élőhely méretének csökkenése a legvalószínűbb tényező, ha a kihalás az éghajlati változásokra vezethető vissza. Észak-Amerika nagy részét füves élőhely borította az utolsó jégkorszak alatt. Ennek az élőhelynek a csökkenésével a legnagyobb fajok nem tudtak alkalmazkodni az új körülményekhez. A másik két hipotézis esetében az ember Észak-Amerikába történő bevándorlása a kiváltó ok. E modellek szerint a megafauna vagy közvetlenül egy nagy hatékonyságú vadász általi ragadozás, vagy közvetve egzotikus, fertőző szervezetek behurcolása révén pusztult ki.
A huszadik század végén és a huszonegyedik század elején a trópusi erdőkben és másutt az élőhelyek nagymértékű pusztulása jelentős számú faj kihalását okozta, sok közülük még nem teljesen azonosított. A népességnövekedésből, a mezőgazdasági terjeszkedésből és az erdőtisztításból eredő nyomás sok ezer fajt fenyeget világszerte.