Kleopátra férjei voltak (időrendi sorrendben)
1. XIII. Ptolemaiosz – i. e. 47-ben megfulladt
2. XIV. Ptolemaiosz – állítólag megmérgezték i. e. 44 körül
3. Julius Caesar – i. e. 44-ben Rómában meggyilkolták
4. Marcus Antonius – Octavianustól elszenvedett döntő vereség után öngyilkos lett i. e. 31-ben
1. Marcus Antonius – öngyilkosságot követett el i. e. 31-ben. XIII. Ptolemaios Theos Philopator
Közben XII. Ptolemaios fia volt, és idősebb nővérével, VII. egyiptomi Kleopátrával kötött házassága révén Kr. e. 51 tavaszán követte apját Egyiptom társuralkodójaként. Kr. e. 50 októberében vele együtt XIII. ptolemaioszi rangidős uralkodóvá léptették elő. Így Kr. e. 51-től Kr. e. 47-ben bekövetkezett haláláig uralkodott.
XIII. Ptolemaiosz nehezményezte, hogy Kleopátra megpróbálta őt irányítani, és elhatározta, hogy megbuktatja őt; ennek érdekében szövetkezett IV. Arszinoéval (egy másik féltestvérével és trónkövetelőjével). Tetteik polgárháborúhoz vezettek.
XIII. Ptolemaiosz állítólag megfulladt, amikor megpróbált átkelni a Níluson.
2. XIV. Ptolemaiosz
Ő XII. Ptolemaiosz fia volt. XIII. ptolemaioszi bátyja halála után idősebb nővérük, VII. Kleopátra fáraónak és társuralkodónak kiáltotta ki. Így Kr. e. 47-től Kr. e. 44-ig uralkodott. Hogy hogyan halt meg, nem biztos; általában azt feltételezik, hogy Kleopátra megmérgezte XIV. Ptolemaioszát, hogy helyébe XV. Ptolemaiosz Caesariont, Caesartól született fiát ültesse, akit i. e. 44. szeptember 2-án társuralkodóvá kiáltottak ki. A XIV. Ptolemaiosz utolsó élő említése i. e. 44. július 26-ra datálódik.
3. Julius Caesar
A történelem egyik legnagyobb hadvezére, Caesar döntő szerepet játszott a Római Köztársaság fokozatos átalakulásában a Római Birodalommá.
Noha Kleopátra 21 éves volt, amikor találkoztak, Caesar pedig 52 éves, Caesar i. e. 48 és i. e. 47 közötti egyiptomi tartózkodása alatt szeretők lettek. Kleopátra azt állította, hogy Caesar a fia apja (amit közvetve maga Caesar is megerősített). Kleopátra, XIV. Ptolemaiosz és Caesarion i. e. 46 nyarán Rómába látogatott, és még mindig Rómában tartózkodtak i. e. 44. március 15-én, amikor Caesart meggyilkolták. Kleopátra családjával együtt visszatért Rómába, és fiát, Caesariont tette társuralkodójává (feltehetően XIV. Ptolemaiosz megmérgezése után).
4. Marcus Antonius
Ő volt az egyik triumvir, aki Caesar halála után uralkodott Rómában.
41-ben Marcus Antonius találkozott Kleopátrával, hogy megígérje neki, hogy támogatja a parthusok ellen tervezett háborúját; a nő annyira elbűvölte Antoniust, hogy a férfi úgy döntött, a Kr. e. 41-40 közötti telet Alexandriában tölti vele.
Kr. e. 40. december 25-én Kleopátra megszülte az Antonius által apáskodott ikreket, Héliosz Sándor és Szeléné Kleopátra II. Négy évvel később Antonius ismét Alexandriába látogatott útban a parthusok elleni háborúba. Megújította kapcsolatát Kleopátrával, és ettől kezdve Alexandria volt az otthona. Kleopátrát az egyiptomi rítus szerint vette feleségül, noha ekkoriban Octavia Minorral, triumvir társa, Octavianus nővérével volt házas. Kleopátrának és neki született még egy gyermeke, Ptolemaiosz Filadelfosz.
Marcus Antonius és Kleopátra kapcsolata botrányt okozott Rómában; ők voltak az okai annak is, hogy Kr. e. 33-ban megromlott a kapcsolat Antonius és triumvir társa, Octavianus között. Octavianus meggyőzte a szenátust, hogy indítson háborút Egyiptom ellen. Kr. e. 31-ben Antonius és Kleopátra csapatai Actium partjainál tengeri ütközetben szálltak szembe a rómaiakkal. Antonius és Kleopátra öngyilkosok lettek, mivel inkább a halált választották, minthogy Róma trófeái legyenek.