2005-ben kezdett el harcművészeti edzéseket tartani a Freestyle Fighting Academy-n Marcos Avellan és David Avellan vezetésével. Eleinte Slice kizárólag utcai bokszra edzett, a puszta ökölvívó technikákra, a klincsből történő piszkos bokszolásra és a könyöklésre összpontosítva – de aztán elkezdett érdeklődni az MMA iránt. Slice aláírt, hogy 2007. június 23-án, Atlantic Cityben, a Cage Fury Fighting Championships 5 rendezvényen a korábbi WBO nehézsúlyú bajnok és olimpiai aranyérmes ökölvívó Ray Mercer ellen debütáljon az MMA-ban. Egy hónappal a mérkőzés előtt Slice tábort váltott, és Bas Rutten visszavonult MMA harcos és Randy Khatami bokszoktató edzett Rutten iskolájában, az EliteMMA-ban, Thousand Oaksban, Kaliforniában.
Slice 2007. június 23-án, Atlantic Cityben, a Cage Fury Fighting Championships 5 rendezvényen debütált az MMA-ban Mercer ellen. A mérkőzés egy három menetes bemutatónak volt kiírva, amely az MMA harc összes professzionális szabályát alkalmazta. Slice az első menetben 1:12 után guillotine fojtással győzte le Mercert. A CFFC V 20,000 ppv vásárlást ért el A mérkőzés utáni interjúban Slice kijelentette, hogy szeretne megküzdeni David “Tank” Abbott-tal. Abbott, aki néző volt, felállt a helyéről és elfogadta a kihívást. A CFFC egyik mérkőzésszervezője biztosítékot kért Slice-tól, hogy október 12-én a Cage Fury Fighting Championships 6-on megrendezésre kerülhessen egy mérkőzés Slice és “Tank” Abbott között. Ezt az eseményt később egy promóciós vita miatt törölték. 2007. október 11-én a ProElite bejelentette, hogy szerződést kötöttek Slice-szel, és hogy a 2007. november 10-i EliteXC-n debütál majd. Eredetileg Mike Bourke, egy megreformált utcai harcos ellen debütált volna a profi MMA-ban, de Bourke vállsérülése miatt Bo Cantrell ellen kellett megmérkőznie. Slice 19 másodperccel az első menet után legyőzte Cantrellt ütések miatt beadással.
Elite XCEdit
2008. február 16-án Slice az EliteXC: Street Certified főmérkőzésén Tank Abbott ellen küzdött. Az első menet után 43 másodperccel KO-val nyert ütések miatt. A mérkőzésen a súlyát minden idők legalacsonyabb értékén, 234 fonton (106 kg) jelentették be, ami messze elmaradt az utcai bunyós napjaitól, amikor 280 fontot (130 kg) nyomott.
2008. május 31-én Slice az EliteXC: Primetime főmérkőzésén, az első főműsoridőben sugárzott vegyes harcművészeti eseményen küzdött. Bár az egyik bíró szerint az első két menetből mindkét harcos nyert egyet, Slice ellenfele, James Thompson mindkettőt összesített pontozással nyerte, mivel többször is földre vitte Slice-t és földre vitte. A harmadik menet első másodperceiben azonban Slice egy haymakert vágott Thompson bal füléhez, amely felszakította Thompson karfiolját. Ezt hamarosan három megválaszolatlan ütés követte az álló Thompsonra, ami a bíró leállásához és Slice vitatott győzelméhez vezetett. Az EliteXC versenyzőtársa, Brett Rogers különösen kritikusan nyilatkozott Slice győzelméről, a mérkőzés utáni interjúban “szemétnek” nevezte Slice teljesítményét. Frank Mir is kritizálta Slice-t, aki egy interjúban azt mondta, hogy “minden alkalommal, amikor Kimbo Slice bokszol, az visszaveti (a vegyes harcművészetet)”.
2008. október 4-én a Kimbo Slice vs. Ken Shamrock mérkőzésre került volna sor a BankAtlantic Centerben Sunrise-ban, Floridában, a CBS Saturday Night Fights című műsorának részeként. Shamrock azonban bemelegítés közben, mindössze néhány órával a mérkőzés előtt vágást kapott a bal szemén. Így Jeremy Lappen, a bokszműveletek vezetőjének kellett kiválasztania egy cserejátékost a mérkőzésre. A lehetőségek Seth Petruzelli, Aaron Rosa és Frank Shamrock voltak. Slice csapata kijelentette, hogy nem akarják, hogy Frank ellen küzdjön, bármennyi pénzt is ajánlottak nekik, így Lappen úgy döntött, hogy Petruzelli a legjobb választás a főmérkőzésre. Slice beleegyezett a küzdelembe, miután fizetésemelést kapott, és 500 000 dollárt vett fel. Petruzelli 14 másodperccel a mérkőzés első menetében TKO-val legyőzte Slice-t.
A küzdelem után két nappal Seth Petruzelli a The Monsters in the Morning című orlandói rádióműsorban adott interjújában elmondta, hogy amikor felajánlottak neki egy helyet a főmérkőzésen, az EliteXC promóterei pénzbeli ösztönzőkkel próbálták visszatartani attól, hogy bizonyos harci technikákat alkalmazzon Slice ellen, így próbálták megvédeni a viszonylag tapasztalatlan internetes sztárjukat.
A promóterek egyfajta célzást tettek nekem, és pénzt adtak, hogy álljak és dobáljak vele, nem akarták, hogy földre vigyem. Fogalmazzunk így. Megérte, hogy megpróbáljak kiállni és megütni őt.”
Ez tovább fokozta a vitát, ami Slice-nak, mint élvonalbeli harcművésznek a CBS és az EliteXC általi bemutatását övezte. A Florida Department of Business and Professional Regulation előzetes vizsgálatot indított a mérkőzés körüli eseményekkel és annak kimenetelével kapcsolatban.
Pár órával később azonban Petruzelli visszavonta ezt a kijelentését, és a FiveOuncesofPain MMA weboldalnak adott utólagos interjújában azt állította.com-nak, hogy a The Monsters-nek adott korábbi megjegyzéseit félreértelmezték.
Azt akartam mondani, hogy magam miatt akartam állva tartani a meccset, mert tudtam, hogy a közönség, a promóterek és mindenki ezt akarja látni, mert ez sokkal izgalmasabb, mintha csak a földre vinnék valakit. Csak ez volt az én dolgom. Izgalmas akartam maradni, ezért úgy döntöttem, hogy állva marad. Ennek semmi köze nem volt senki máshoz. Ez csak az én dolgom volt.”
2008. október 23-án a floridai üzleti és szakmai szabályozási hivatal lezárta a mérkőzéssel kapcsolatos vizsgálatot, és nem találtak szabálytalanságot. 2008. október végére az EliteXC kénytelen volt csődöt jelenteni. A vegyes harcművészeti közösségben sokan, köztük Jay Thompson, a cég vezető tanácsadója, az EliteXC és a ProElite bukását Slice Seth Petruzelli elleni vereségének tulajdonították.
Ultimate Fighting ChampionshipEdit
Az Elite Xtreme Combat megszűnése után Dana White kijelentette, hogy ha Slice versenyezni akar az Ultimate Fighting Championshipben, akkor a The Ultimate Fighter TV show-ban való szerepléssel kell kivívnia a bejutást. White azzal folytatta, hogy ha Kimbo Slice be akarna kerülni, akkor talán létrehozna egy nehézsúlyúakból álló műsort, csak Kimbo Slice számára. Ez a kijelentés június 1-jén vált valósággá, amikor Kevin Iole a Yahoo.com-tól azt nyilatkozta, hogy Slice részt vesz a The Ultimate Fighterben: Heavyweights.
A műsor edzői Quinton Jackson és Rashad Evans, mindketten korábbi UFC könnyűsúlyú bajnokok. Slice volt a Rampage első számú és összességében a második választottja. A műsor első mérkőzésén Slice a második menetben TKO-ütéssel kapott ki Roy Nelsontól a második menetben, miután többször is fejbe ütötte őt a feszített helyzetben. Slice később visszautasította a lehetőséget, hogy Matt Mitrione helyére lépjen a negyeddöntőben, miután kiderült, hogy ízületi gyulladása van a térdében.
Slice 2009. december 5-én Houston Alexander ellen küzdött a The Ultimate Fighterben: Heavyweights Finale mérkőzésen 215 fontos fogósúlyban. Egy olyan küzdelemben, amelyről sokan azt gondolták, hogy nem hagyja el az első menetet, Alexander ehelyett az első és a harmadik menet nagy részét azzal töltötte, hogy tétován körözött Slice körül, kevés elkötelezettséggel. A második menetben azonban Slice egy hátraszuplexet mért Alexanderre, ami könnyen lehet, hogy a bírók pontozólapjait a javára billentette. Slice egyhangú döntéssel (29-28, 29-28, és 30-27) nyerte meg a mérkőzést, Alexander pedig csak napokkal később vált ki a promócióból.
2010. május 8-án Slice a UFC 113-on a Matt Mitrione elleni fizetős és hivatalos nehézsúlyú mérkőzésen debütált, ahol a második menetben TKO-val kikapott. A vereséget követően Dana White kijelentette, hogy “valószínűleg ez volt Kimbo utolsó mérkőzése a UFC-ben”. A következő napon megerősítették a szabadulását, a váltósúlyú Paul Daley-vel együtt.
Bellator MMASzerkesztés
2015. január 16-án, közel öt évvel az utolsó MMA mérkőzése óta, a Bellator MMA bejelentette, hogy Slice több mérkőzésre szóló szerződést kötött. Június 19-i debütálásán, a Bellator 138-on első menetes TKO-val legyőzte Ken Shamrockot. Néhány megfigyelő megjegyezte, hogy a küzdelem megbundázottnak tűnt, mint egy profi birkózómérkőzés. A Bellator kommentátora, Jimmy Smith a Shamrock technikájának és állóképességének hiányának tulajdonította a mérkőzés kinézetét, és azt mondta, hogy ha a mérkőzést megbundázták, akkor a Bellator nem volt benne az üzletben.
2016. február 19-én, a Bellator 149-en Slice Dada 5000 ellen lépett szorítóba. A duó között nagy rivalizálás volt a régi utcai bunyós örökségük miatt, ami a floridai Perrine-ben volt. Az első menetben mindkét harcos szinte azonnal elgázosodott, és Slice egy eseménytelen küzdelmet nyert TKO-val, amikor Dada a harmadik menetben összeesett a látszólagos kimerültségtől. A mérkőzést követően jelentették, hogy Slice megbukott a mérkőzés előtti drogteszten. A laboreredmények az anabolikus szteroid nandrolon nyomaira bukkantak. A tesztoszteron/epitesztoszteron (T/E) aránya 6,4:1 volt, ami meghaladja a megengedett 4:1-es határértéket. 2016. május 2-án kiderült, hogy Slice megegyezett a Texasi Atlétikai Bizottsággal 2500 dolláros pénzbírsággal és a Texas államban kiadott licencének visszavonásával. A mérkőzés eredményét szintén verseny nélkülire változtatták. Annak ellenére, hogy a kritikusok széles körben kritizálták, a mérkőzés megközelítőleg 2,5 millió nézőt vonzott, ezzel megdöntve a Bellator 2,4 milliós rekordját, amelyet a Kimbo vs Shamrock mérkőzés állított fel.
2016 áprilisában Scott Coker, a Bellator elnöke az ESPN SportsCenter című műsorában bejelentette, hogy Slice visszavágót vív James Thompson ellen a Bellator 158 főmérkőzésén, amelyre 2016. július 16-án kerül sor a londoni O2 Arénában. Slice szívelégtelenségben elhunyt, mielőtt ez a mérkőzés megtörténhetett volna.