Discussion
Az elemzésünkben az esetek nagyobb valószínűséggel számoltak be antihisztaminok rendszeres, hosszú távú használatáról, mint a kontrollok, különösen az allergiáról vagy asztmáról beszámoló esetek, míg az NSAID-ra fordítva volt igaz. Schlehofer és munkatársai (6) egy multinacionális vizsgálatról szóló jelentésükben a felnőttkori glióma kockázatának 30%-os csökkenését találták antihisztamin-használat esetén. Egy nemrégiben az Egyesült Királyság populációjában készült jelentés szerint a szénanátháról, allergiás nátháról vagy kötőhártya-gyulladásról beszámolók körében az antihisztaminok valaha is történő alkalmazásával összefüggő kockázat enyhe, de nem szignifikáns csökkenését mutatták ki (7). Egy kapcsolódó jelentés a skandináv-angol összevont vizsgálatból szintén nem szignifikáns, 22%-os kockázatcsökkenést talált a szénanátháról beszámoló személyek körében az antihisztaminok használatának kockázatában (10). Ezek a jelentések eltérhetnek a jelenlegi eredményektől, mert a jelenlegi vizsgálatban a hosszú távú antihisztamin-használat definíciója eltérő, vagy mert a különböző vizsgálati populációk között különbségek vannak e gyógyszerek használatában. A Wigertz és munkatársai (10) által készített jelentésben a szénanátháról beszámoló kontrollok 51%-a szedett antihisztaminokat, míg az esetek 48%-a. A mi vizsgálatunkban az asztmáról vagy allergiáról beszámoló kontrollok 28%-a szedett rendszeresen antihisztamint, szemben az esetek 48%-ával.
Eredményeink alátámasztják a glióma pozitív összefüggését azoknál a felnőtteknél, akik hosszú ideig antihisztamint használtak. Bár gyenge korreláció (ρ = 0,2438) volt az asztma vagy allergia kórtörténete és az antihisztamin-használat között, a modellünkbe bevont interakciós kifejezés (P = 0,02) nem változtatta meg jelentősen a többi feltétel fő hatását. Ezenkívül az asztma vagy allergia hozzáadása a főhatásmodellhez módosította az antihisztamin-használat hatását, és a rétegzett elemzésben a legnagyobb hatást azok körében tapasztaltuk, akik asztmás vagy allergiás anamnézisről és antihisztaminok hosszú távú használatáról számoltak be.
A vizsgálatok az allergia vagy az asztma védő hatásáról számoltak be számos rákos megbetegedés, köztük a glióma kialakulására (20). Az Egyesült Államokból (1, 3, 9), Európából (5-8, 10) és Ausztráliából (2, 4) származó eset-kontroll és kohorsz vizsgálatokban meglehetősen konzisztens, 30-50%-os (a jelenlegi eredményeinkhez hasonló) kockázatcsökkenésről számoltak be a glióma kialakulása tekintetében azok körében, akiknek allergiás vagy asztmás anamnézisük volt. Wiemels és munkatársai (21) arról számoltak be, hogy az allergiás reakciót mérő immunglobulin E szintje alacsonyabb volt a felnőttkori gliómaesetekben, mint a kontrollcsoportokban (esélyhányados, 0,37), és hogy a korán (13 éves kor előtt) kialakult allergia nagyobb valószínűséggel állt összefüggésben az immunglobulin E-vel, mint a későn kialakult allergia. Az asztmával való védő összefüggés erősebb alátámasztására utal egy tanulmány, amely arról számolt be, hogy a kontrollokhoz képest az esetek kisebb valószínűséggel hordoztak olyan polimorfizmusokat az IL4RA és IL13 génekben, amelyek növelik az asztma kockázatát, és nagyobb valószínűséggel hordoztak olyan polimorfizmusokat, amelyek csökkentik az asztma kockázatát (11). Ezeket az eredményeket azonban nem sikerült megismételni, amikor a szerzők megismételték elemzésüket egy nagyobb összevont adathalmazban (12), Turner és munkatársai (22) pedig nem tudtak különbséget kimutatni az agydaganat mortalitásában az Egyesült Államokban asztmában és szénanáthában szenvedők egy kohorszában.
Az előzményekhez hasonlóan Wrensch és munkatársai (23) a glióma kockázatának 40-60%-os csökkenéséről számoltak be a bárányhimlő vagy övsömör előfordulásával kapcsolatban. Mi a bárányhimlő-fertőzéssel összefüggő glióma kockázatának 48%-os csökkenését mutattuk ki. Azt is megállapították, hogy a varicella-zoster-vírus ellen mért immunglobulin G antitestek szintje magasabb volt a kontrolloknál, mint az eseteknél (23). Kimutattuk, hogy a szájüregi herpeszes elváltozások (herpes simplex vírus) és a mononukleózis (Epstein-Barr-vírus vagy citomegalovírus) önbevallása szintén magasabb volt a kontrolloknál, mint az eseteknél. Elképzelhető, hogy ezeknek a herpeszvírusoknak az állandó reaktiválódása fokozhatja az immunfelügyeletet, és részben magyarázatot adhat a fertőzéses anamnézissel összefüggő kockázatcsökkenésre.
A jelen tanulmány kiegészíti azt a növekvő irodalmat, amely az immunrendszer modulációjának növekvő szerepére utal a gliomák megelőzésében vagy elősegítésében. Elismerjük, hogy az antihisztaminokkal kapcsolatos eredményeink alátámasztásához további vizsgálatokra van szükség. Ezek a gyógyszerek azonban áthaladnak a vér-agy gáton, és jelentős nyugtató hatásuk lehet. Az e gyógyszerek által megcélzott hisztamin H1-receptorok a gliasejteken találhatók, és kimutatták, hogy receptorfüggő módon serkentik a proliferációt (24). Ezenkívül a H1-receptorok konstitutív aktivációja számos gyulladásos útvonalat indít el, mint például a nukleáris κB faktor és az arachidonsav, ami prosztaglandinok, leukotriének és citokinek termeléséhez vezet (25). Ezek az anyagok viszont antihisztaminok jelenlétében is gyulladást indíthatnak el. Sőt, magáról a hisztaminról is kimutatták, hogy a H1-receptorral kölcsönhatásba lépve immunstimuláló és -szuppresszív viselkedést egyaránt mutat (26). Ez magyarázhatja a jelenlegi vizsgálatban megfigyelt kockázatot a normál H1-receptor-aktivitást zavaró vegyületek alkalmazása esetén. Végül egy jelentés kimutatta, hogy a H1-receptorokban gazdag melanomasejtek intenzív DNS-károsodáson és apoptózison mennek keresztül antihisztaminok jelenlétében (27). Ezek a mechanizmusok fontosak lehetnek a H1-receptorok magas koncentrációját tartalmazó gliasejtek esetében.
Tudomásunk szerint ez az első olyan jelentés, amely a felnőttkori glióma és az antihisztamin-használat közötti összefüggést vizsgálja az amerikai populációban, és amely az allergia vagy az asztma és az antihisztamin-használat együttes hatását vizsgálja. A jelenlegi vizsgálat fő korlátja a gyógyszerek önbevallásos jellege. Ezenkívül a kontrollok többségét telefonon kérdeztük meg, míg az esetek esetében az interjú módszere megosztott volt. Ez némi információs torzítást eredményezhet; azonban a gyógyszerekkel kapcsolatos kérdésekre adott válaszok aránya mindkét csoportban hasonló volt, függetlenül az interjú módszerétől. Nem kérdeztünk rá az allergiák konkrét típusaira sem, és nem gyűjtöttünk adatokat az adagolásról vagy a használat indikációjáról sem. A jövőbeni vizsgálatokban részletes adatokat fogunk gyűjteni a használat ezen aspektusairól, hogy jobban megértsük az antihisztaminok gliómarizikó mögöttes mechanizmusait, és jobban megértsük a vizsgálati populációnkban az allergiások körében e gyógyszerek használatában mutatkozó különbségeket.
Vizsgálatunk másik korlátja, hogy nem tudtuk megfelelően figyelembe venni az antihisztamin-használat megkezdése és a glióma diagnózisa közötti időt. Az eseteket arra utasítottuk, hogy a diagnózist megelőző 6 hónapnál korábban szedett gyógyszerekről számoljanak be; ezt azonban nehéz lehetett megjegyezniük. Másrészt az antihisztaminok nem szokásos gyógyszerek az agydaganat megjelenésével gyakran együtt járó tünetek (pl. görcsök, álmosság, végtaggyengeség, látás-, beszéd-, személyiség- vagy memóriaváltozások) enyhítésére. Ezért az antihisztamin-használat megkezdése nem diagnosztizált glióma következtében valószínűtlen. Számos epidemiológiai vizsgálat megerősíti a gyulladásos tényezők részvételét a glióma kialakulásában; a mechanizmusok azonban még mindig kevéssé ismertek, mivel az ilyen ritka daganatok tanulmányozása nehézségekbe ütközik. Jelenleg azon dolgozunk, hogy más kutatókkal együtt egyesítsük az adatokat, hogy közelebbről megvizsgáljuk ezeket a kérdéseket.