A losartan egy szintetikus, szájon át szedhető angiotenzin-II receptor (AT1 típusú) antagonista. Az angiotenzin II, egy erős vazokonstriktor, a renin/angiotenzin rendszer elsődleges aktív hormonja és a magas vérnyomás patofiziológiájának fontos meghatározója. Az angiotenzin II számos szövetben (pl. érrendszeri simaizomzat, mellékvese, vese és szív) megtalálható AT1-receptorhoz kötődik, és számos fontos biológiai hatást vált ki, beleértve az érszűkületet és az aldoszteron felszabadulását. Az angiotenzin II serkenti a simaizomsejtek proliferációját is. a Losartan szelektíven blokkolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo a lozartán és farmakológiailag aktív karbonsav-metabolitja, az E-3174 blokkolja az angiotenzin II minden fiziológiailag releváns hatását, függetlenül a szintézis forrásától vagy útvonalától.A lozartánnak nincs agonista hatása, és nem blokkolja a kardiovaszkuláris szabályozásban fontos egyéb hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat. Továbbá a Losartan nem gátolja az ACE-t (kinináz II), a bradikinint lebontó enzimet. Következésképpen nem potencírozza a nemkívánatos bradikinin által közvetített hatásokat. a Losartan adása során a reninszekrécióra gyakorolt angiotenzin II negatív visszacsatolás megszüntetése a plazma renin aktivitásának (PRA) növekedéséhez vezet. A PRA növekedése a plazmában lévő angiotenzin II növekedéséhez vezet. E növekedés ellenére a vérnyomáscsökkentő aktivitás és a plazma aldoszteron koncentrációjának szuppressziója fennmarad, ami hatékony angiotenzin II receptor blokkolásra utal. A Losartan abbahagyása után a PRA- és az angiotenzin II-értékek három napon belül visszaestek a kiindulási értékekre. mind a Losartan, mind a fő aktív metabolitja sokkal nagyobb affinitással rendelkezik az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegarányosan 10-40-szer aktívabb, mint a Losartan.
Vérnyomás-vizsgálatok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a Losartan napi egyszeri adagolása enyhe vagy közepesen súlyos esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknek statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a szisztolés és diasztolés vérnyomásban. A vérnyomás mérése 24 órával az adagolás után 5 6 órával az adagolás utánhoz képest 24 órán át tartó vérnyomáscsökkenést mutatott; a természetes napi ritmus megmaradt. A vérnyomáscsökkenés az adagolási intervallum végén az adagolás után 5-6 órával tapasztalt hatás 70-80%-a volt.A Losartan abbahagyása hipertóniás betegeknél nem eredményezett hirtelen vérnyomás-emelkedést (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a Losartan nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a szívfrekvenciára.A Losartan egyformán hatékony férfiaknál és nőknél, valamint fiatalabb (65 év alatti) és idősebb hipertóniás betegeknél.
LIFE-tanulmány
A Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension vizsgálat egy randomizált, háromszorosan vak, aktívan kontrollált vizsgálat volt 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val dokumentált bal kamrai hipertrófiával rendelkező hipertóniás betegen. A betegeket naponta egyszer 50 mg Losartanra vagy naponta egyszer 50 mg atenololra randomizálták. Ha a célvérnyomást (< 140/90 mmHg) nem érték el, először hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak hozzá, majd szükség esetén a Losartan vagy az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Az ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták vagy béta-blokkolók kivételével más vérnyomáscsökkentőket is adtak, ha szükséges volt a célvérnyomás eléréséhez.A követés átlagos hossza 4,8 év volt.Az elsődleges végpont a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás összetett mutatója volt, amelyet a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke és a szívinfarktus együttes előfordulásának csökkenésével mértek. A vérnyomás szignifikánsan hasonló szintre csökkent a két csoportban. A lozartánkezelés 13,0%-os kockázatcsökkenést eredményezett (p=0,021, 95 %-os konfidenciaintervallum 0,77-0,98) az atenolollal összehasonlítva az elsődleges összetett végpontot elérő betegek esetében. Ez elsősorban a stroke előfordulásának csökkenésének volt tulajdonítható. A lozartánkezelés 25%-kal csökkentette a stroke kockázatát az atenololhoz képest (p=0,001 95%-os konfidenciaintervallum 0,63-0,89). A kardiovaszkuláris halálozás és a szívinfarktus aránya nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között.
Rasszus
A LIFE-tanulmányban a Losartannal kezelt fekete betegeknél nagyobb volt az elsődleges kombinált végpont, azaz a kardiovaszkuláris esemény (pl. szívinfarktus, kardiovaszkuláris halál) és különösen a stroke elszenvedésének kockázata, mint az atenolollal kezelt fekete betegeknél. Ezért a LIFE vizsgálatban a lozartánnal az atenolollal összehasonlítva a kardiovaszkuláris morbiditás/halálozás tekintetében megfigyelt eredmények nem érvényesek a magas vérnyomásban és bal kamrai hipertrófiában szenvedő fekete betegek esetében.
RENAAL-tanulmány
A végpontok csökkentése NIDDM-ben az angiotenzin II receptor antagonista losartannal. A RENAAL-tanulmány egy világszerte végzett kontrollált klinikai vizsgálat volt, amelyet 1513 proteinuriás, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, magas vérnyomással vagy anélkül szenvedő betegen végeztek. Losartannal 751 beteget kezeltek. A vizsgálat célja az volt, hogy a Losartan kálium nefroprotektív hatását bizonyítsa a vérnyomáscsökkentés előnyén túlmenően. 1,3 3 szérumkreatinin értékű, proteinuriás betegeknél.0 mg/dl-es vérnyomásra adott válasz eléréséhez szükség esetén titrált napi egyszeri 50 mg Losartan, vagy placebót kaptak a hagyományos vérnyomáscsökkentő kezelés hátterében, kivéve az ACE-gátlókat és az angiotenzin II antagonistákat.A vizsgálatot végzők utasítást kaptak, hogy a vizsgálati gyógyszert szükség szerint napi 100 mg-ra titrálják; a betegek 72%-a a napi 100 mg-os adagot szedte az idő nagy részében. Egyéb vérnyomáscsökkentők (diuretikumok, kalciumantagonisták, alfa- és béta-receptor-blokkolók, valamint centrális hatású vérnyomáscsökkentők) kiegészítő kezelésként mindkét csoportban az igényektől függően engedélyezettek voltak. A betegeket legfeljebb 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérumkreatinin megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége) vagy halál volt.Az eredmények azt mutatták, hogy a losartan-kezelés (327 esemény) a placebóval (359 esemény) összehasonlítva 16,1%-os kockázatcsökkenést (p = 0,022) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számában. Az elsődleges végpont következő egyedi és kombinált összetevői tekintetében az eredmények szignifikáns kockázatcsökkenést mutattak a Losartannal kezelt csoportban: 25,3%-os kockázatcsökkenés a szérum kreatinin megduplázódása tekintetében (p = 0,006); 28,6%-os kockázatcsökkenés a végstádiumú veseelégtelenség tekintetében (p = 0,006).002); 19,9 %-os kockázatcsökkenés a végstádiumú veseelégtelenség vagy halálozás tekintetében (p = 0,009); 21,0 %-os kockázatcsökkenés a szérumkreatinin megduplázódása vagy a végstádiumú veseelégtelenség tekintetében (p = 0,01).A teljes halálozási arány nem különbözött jelentősen a két kezelési csoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartán általában jól tolerálható volt, amit a placebocsoportéhoz hasonló, mellékhatások miatti terápia-megszakítási arány mutatott.
HEAAL vizsgálat
A Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) vizsgálat egy világszerte végzett kontrollált klinikai vizsgálat volt 3834, 18 és 98 év közötti, szívelégtelenségben (NYHA II-IV. osztály) szenvedő, ACE-gátló kezelést nem toleráló beteg bevonásával. A betegeket randomizálták, hogy napi egyszeri 50 mg lozartánt vagy 150 mg lozartánt kapjanak, az ACE-gátlókat kizáró hagyományos terápia hátterében. 4 éven keresztül követték a betegeket (medián 4,7 év). A vizsgálat elsődleges végpontja az összes okból bekövetkező halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi kezelés volt.Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 esemény) az 50 mg lozartánnal (889 esemény) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027 95%-os konfidenciaintervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számában. Ez főként a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés gyakoriságának csökkenésének volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal végzett kezelés 13,5%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát az 50 mg lozartánhoz képest (p=0,025 95%-os konfidenciaintervallum 0,76-0,98). Az összes okból bekövetkező halálozás aránya nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között. A vesekárosodás, a hipotenzió és a hiperkalémia gyakoribb volt a 150 mg-os csoportban, mint az 50 mg-os csoportban, de ezek a mellékhatások nem vezettek szignifikánsan több kezelésmegszakításhoz a 150 mg-os csoportban.
ELITE I és ELITE II vizsgálat
A 722 szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV. osztályú) beteggel 48 héten keresztül végzett ELITE vizsgálatban a vesefunkció hosszú távú változásának elsődleges végpontja, a vesefunkció hosszú távú változása tekintetében nem volt különbség a losartannal és a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálat azon megfigyelését, hogy a kaptoprilhoz képest a Losartan csökkentette a halálozási kockázatot, az ezt követő ELITE II vizsgálat nem erősítette meg, amelyet a következőkben ismertetünk: Az ELITE II vizsgálatban a Losartan napi egyszeri 50 mg-os adagját (kezdő adag 12,5 mg, amelyet 25 mg-ra, majd napi egyszeri 50 mg-ra emeltek) hasonlították össze a kaptopril napi háromszor 50 mg-os adagjával (kezdő adag 12,5 mg, amelyet 25 mg-ra, majd napi háromszor 50 mg-ra emeltek). A prospektív vizsgálat elsődleges végpontja a teljes halálozás volt. 3152 szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV. osztályú) beteget követtek nyomon közel két éven keresztül (medián: 1,5 év), hogy megállapítsák, a Losartan jobb-e a kaptoprilnál a teljes halálozás csökkentésében. Az elsődleges végpont nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a Losartan és a kaptopril között az összhalálozás csökkentése tekintetében.A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét összehasonlító, kontrollált (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a Losartan tolerálhatósága jobb volt a kaptoprilénál, amit a terápia mellékhatások miatti megszakítások szignifikánsan alacsonyabb aránya és a köhögés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága alapján mértek.Az ELITE II-ben a béta-blokkolót a kiinduláskor szedő kis alcsoportban (az összes HF-beteg 22%-a) emelkedett halálozást figyeltek meg.
Pediatrikus populáció
Pediatrikus hipertónia
A Losartan kálium vérnyomáscsökkentő hatását 177, 6-16 éves, 6-16 éves, > 20 kg testtömegű és > 30 ml/perc/ 1,73 m2 glomeruláris szűrési sebességű, hipertóniás gyermekbeteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban állapították meg. A > 20 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegek napi 2,5, 25 vagy 50 mg lozartánt, a > 50 kg testtömegű betegek pedig napi 5, 50 vagy 100 mg lozartánt kaptak. Három hét elteltével a lozartán napi egyszeri adagolása dózisfüggő módon csökkentette a trough-vérnyomást. összességében dózis-válasz volt. A dózis-válasz kapcsolat nagyon nyilvánvalóvá vált az alacsony dózisú csoportban a közepes dózisú csoporthoz képest (I. időszak: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), de mérséklődött, amikor a közepes dózisú csoportot a magas dózisú csoporttal hasonlították össze (I. időszak: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). A vizsgált legalacsonyabb dózisok, 2,5 mg és 5 mg, amelyek 0,07 mg/ttkg átlagos napi adagnak felelnek meg, nem tűntek következetes vérnyomáscsökkentő hatásúnak. Ezek az eredmények megerősítést nyertek a vizsgálat II. szakaszában, ahol a betegeket három hét kezelés után randomizálták a lozartán vagy a placebo folytatására. A placebóhoz viszonyított vérnyomás-emelkedés különbsége a közepes dózisú csoportban volt a legnagyobb (6,70 mmHg közepes dózisú vs. 5,38 mmHg magas dózisú). A diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót kapó és a lozartánt a legalacsonyabb dózisban folytató betegeknél mindkét csoportban azonos volt, ami ismét arra utal, hogy az egyes csoportok legalacsonyabb dózisának nem volt jelentős vérnyomáscsökkentő hatása.A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú hatékonyságát gyermekkorban a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében szintén nem állapították meg. 12 hetes placebo- és aktív kontrollált (amlodipin) klinikai vizsgálatban vizsgálták a lozartán proteinuriára gyakorolt hatását magas vérnyomású (N=60) és normotenzív (N=246) gyermekeknél. A proteinuriát ≥0,3 vizeletfehérje/kreatinin arányként definiálták. A hipertóniás betegeket (6 és 18 év közöttiek) randomizálták, hogy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kapjanak. A normotenzív betegek (1-től 18 éves korig) véletlenszerűen kaptak lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124). A losartánt 0,7 mg/kg és 1,4 mg/kg közötti dózisban adták (legfeljebb napi 100 mg-os maximális dózisig). Az amlodipint 0,05 mg/kg és 0,2 mg/kg közötti dózisban adták (napi 5 mg maximális dózisig). Összességében 12 hetes kezelés után a lozartánt kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikánsan 36%-kal csökkent a proteinuria, szemben a placebo/amlodipin csoport 1%-os növekedésével (p≤0,001). A lozartánt kapó hipertóniás betegeknél a proteinuria a kiindulási értékhez képest -41,5%-kal (95% CI -29,9;-51,1) csökkent, míg az amlodipin csoportban +2,4%-kal (95% CI -22,2;14,1). Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb volt a lozartán csoportban (-5,5/-3,8 mmHg), szemben az amlodipin csoporttal (-0,1/+0,8 mmHg). Normotenzív gyermekeknél a lozartáncsoportban kis mértékű vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető (-3,7/-3,4 mmHg) a placebóhoz képest. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem észleltek szignifikáns korrelációt, azonban lehetséges, hogy a vérnyomás csökkenése részben a lozartánnal kezelt csoportban a proteinuria csökkenéséért felelős. A lozartán hosszú távú hatásait proteinuriás gyermekeknél legfeljebb 3 évig vizsgálták ugyanennek a vizsgálatnak a nyílt biztonsági kiterjesztési szakaszában, amelyben a 12 hetes alapvizsgálatot befejező valamennyi beteg részt vehetett. A nyílt kiterjesztési fázisba összesen 268 beteg került be, akiket újra véletlenszerűen lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134) randomizáltak, és 109 betegnek ≥3 éves követési ideje volt (előre meghatározott befejezési pont >100 beteg 3 éves követési időt teljesített a kiterjesztési időszakban). A lozartán és az enalapril dózistartománya, amelyet a vizsgáló mérlegelése szerint adtak, 0,30-4,42 mg/kg/nap, illetve 0,02-1,13 mg/kg/nap volt. Az 50 mg-os maximális napi adagot <50 kg testtömeg esetén és a 100 mg>50 kg-os maximális napi adagot a legtöbb betegnél nem lépték túl a vizsgálat kiterjesztési szakaszában. 3 év alatt a biztonságossági kiterjesztés eredményei összefoglalva azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt, és a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 3 év alatt nem változott számottevően. A normotenzív betegek (n=205) esetében az enalapril a lozartánhoz képest számszerűen nagyobb hatást gyakorolt a proteinuriára (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9;6,8)) és a GFR-re ( 9,4(95%CI 0,4;18,4) vs -4,0(95%CI -13,1;5,0) ml/min/1,73m2)). A hipertóniás betegek (n=49) esetében a lozartánnak számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) és a GFR-re (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokkolása
Két nagy randomizált, kontrollált vizsgálat (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálta az ACE-gátló és az angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását. Az ONTARGET olyan betegek körében végzett vizsgálat volt, akiknek a kórtörténetében szív- és érrendszeri vagy cerebrovaszkuláris betegség, illetve végszervi károsodásra utaló jelekkel kísért 2-es típusú cukorbetegség szerepelt. A VA NEPHRON-D egy vizsgálat volt 2-es típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeken. ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns kedvező hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris kimenetelre és a mortalitásra, míg a monoterápiához képest a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg. Hasonló farmakodinamikai tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók ezért nem alkalmazhatók egyidejűleg diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél.Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja annak vizsgálata volt, hogy az ACE-gátlót vagy angiotenzin II receptor blokkolót tartalmazó standard terápiához az aliszkiren hozzáadása milyen előnyökkel jár 2. típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, szív- és érrendszeri betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett kockázata miatt idő előtt befejezték. A kardiovaszkuláris halálozás és a stroke számszerűen gyakrabban fordult elő az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban, és a nemkívánatos eseményeket és az érdekes súlyos nemkívánatos eseményeket (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban jelentették az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban.