A Nemzeti Orvosi Könyvtár régóta biztosít programokat és szolgáltatásokat a hivatásos orvostudósok és az egészségügyi szolgáltatók számára, beleértve a MEDLINE-t és az ahhoz hozzáférő különböző szolgáltatásokat, mint például a PubMed és az Entrez. Az 1990-es évekre a nagyközönség egyre több tagja vette igénybe ezeket a szolgáltatásokat, ahogy az internet-hozzáférés széles körben elterjedt. A nem hivatásos felhasználók azonban hasznát vehették volna a laikusok számára is elérhető formátumú, megbízható egészségügyi információknak. A National Library of Medicine 1998 októberében vezette be a MedlinePlus-t, hogy egy nem kereskedelmi célú online szolgáltatást nyújtson, hasonlóan például a kereskedelmi WebMD-hez. 2010-ben egy másik NCBI-szolgáltatás, a PubMed Health kiegészítette a MedlinePlus-t, amely kuratált egészségügyi fogyasztói információkat kínál; a PubMed Health különösen a kezelések klinikai hatékonyságára vonatkozó információk megtalálására összpontosít.
A MedlinePlus kezdetben 22 egészségügyi témát kínált angol nyelven, amely közel 1000 egészségügyi témára bővült angol és spanyol nyelven, valamint több mint 40 nyelven elérhető egészségügyi információkra mutató linkekkel. A MedlinePlus-t az Orvosi Könyvtári Szövetség elismerte az egészségügyi információszolgáltatásban betöltött szerepéért. Az oldal a 2010-es amerikai ügyfél-elégedettségi indexben 84 pontot ért el.
A 2000-es években az A.D.A.M. orvosi enciklopédiája beépült a MedlinePlusba. Az “Animated Dissection of Anatomy for Medicine, Inc.” egy NASDAQ-on jegyzett részvénytársaság a Georgia állambeli Atlantában, amely egészségügyi fogyasztói információkat és előnyökkel kapcsolatos technológiai termékeket kínál egészségügyi szervezetek, munkáltatók, fogyasztók és oktatási intézmények számára.