Az MSK-IMPACT™ teszttel végzett szekvenálás az előrehaladott endometriális daganatokban hatékony módszer a mikroszatellita-instabilitás (MSI) és a csíravonalbeli rákra hajlamosító szindrómák kimutatására, amelyek együttesen a betegek 16 százalékánál vannak jelen, valamint a potenciálisan felhasználható szomatikus variánsok kimutatására – derül ki a nemrégiben végzett retrospektív elemzésünkből.
Az MSK-IMPACT összességében a betegek 68 százalékánál azonosított potenciálisan bevethető mutációkat. E betegek 27 százalékát vonták be a megfelelő klinikai vizsgálatokba, amelyeknek 47 százaléka ért el klinikai hasznot. (1) Eredményeink azt jelzik, hogy az előrehaladott endometriumrák mögöttes genomikai jellemzőinek prospektív alapon történő jellemzése segíthet a prognózisok finomításában és a kezelés kiválasztásában, ami a betegek jobb kimeneteléhez vezethet.
Az eredmények konzervatív becslést jelentenek az előrehaladott endometriumrákban szenvedő betegek százalékos arányára vonatkozóan, akik számára előnyös lehet az e molekuláris vizsgálati stratégia által vezérelt személyre szabott kezelési terv. Amióta az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala a közelmúltban engedélyezte a pembrolizumabot MSI magas vagy mismatch repair deficiens (dMMR) szolid tumorok kezelésére, az ilyen elváltozásokat tartalmazó tumorok kimutatása azonnali terápiás jelentőségűvé vált. Ahogy az újgenerációs szekvenálás költsége és működési hatékonysága tovább növekszik, arra számítunk, hogy gyorsan és széles körben alkalmazzák majd az endometriumrák kezelésében.
Hibás Mismatch-javítás és mikroszatellita-instabilitás
A Mismatch-javítás olyan biológiai válasz, amely felismeri és visszafordítja a bázis-eltéréseket, valamint a beillesztési és törlési hibákat a DNS egyetlen szálában. A hibás MMR-válasz MSI-t eredményez, a genom hipermutációjának állapotát, amely a kemoterápiával szembeni rezisztenciával, de az immunterápiával szembeni érzékenységgel jár. (2)
2017 májusában az FDA gyorsított jóváhagyást adott a pembrolizumab nevű anti-PD1 hatóanyagnak, amely az első olyan gyógyszer, amelyet a dMMR-rel rendelkező szolid tumorok esetében engedélyeztek, függetlenül a szövet típusától. (3) Az újonnan megjelenő klinikai adatok azonban azt mutatják, hogy a dMMR rák nem mindig reagál az immunterápiára, és az immunellenőrzési pontgátlókra reagáló rákot a hagyományos immunhisztokémiai (IHC) és polimeráz láncreakciós vizsgálatokkal nem mindig minősítik helyesen dMMR-nek. (4) Ezért fejlettebb megközelítéseket dolgoztak ki a dMMR-hez kapcsolódó mutációs szignatúrák jellemzésére, (5) például az MSI értékelését újgenerációs szekvenálással. (6), (7), (8)
Vissza a tetejére
Új felismerések az endometriumrák jellemzésére
A méhnyakrák több, a méhben keletkező rákos altípus gyűjteménye, amelyek együttesen a leggyakoribb nőgyógyászati rákot alkotják. A becslések szerint 2018-ban 63 000 új esetet diagnosztizálnak az Egyesült Államokban, ami több mint 11 000 halálesetet okoz. (9) A prognózis jellemzően a szövettani fokozat és a klinikai stádium alapján készült. Korábbi retrospektív átfogó profilalkotó vizsgálatok a szomatikus kópiaszám-változások mintázata alapján az endometriumrák négy különböző molekuláris altípusát azonosították: POLE mutáns vagy ultramutált, MSI magas vagy hipermutált, alacsony és magas kópiaszámú. (10) A legújabb genomikai elemzések fontos lehetséges terápiás célpontokat is azonosítottak az endometriumrákban, például a P13K útvonalat, a sejtciklus-gátlást és az epigenetikai szabályozást. (11)
A jelen tanulmány elsőként értékeli a tumorok és a megfelelő normál minták molekuláris jellemzésének klinikai hasznosságát aktív előrehaladott endometriumrákban szenvedő betegeknél. A Memorial Sloan Kettering kutatóiból álló multidiszciplináris kutatócsoport elemezte a klinikai és kezelési kórtörténetet, valamint a prospektív klinikai szekvenálási és IHC-adatokat 197, az MSK-IMPACT segítségével profilozott tumor esetében 189 előrehaladott endometriumrákos betegnél. (1) Az adatok egy folyamatban lévő pánrákos klinikai vizsgálat (NCT01775072) keretében készültek, amely a genomi profilalkotás hasznosságát vizsgálja szolid és hematológiai rákos betegeknél, és összehasonlítja a molekuláris eredményeket a betegek kimenetelével és a célzott és egyéb rákkezelésekre adott válaszokkal.
A tumor mutációs terhe több ráktípusban az immunellenőrzési pontgátlók prediktív biomarkereként jelent meg. Ebben az endometriumrákos kohorszban a magas mutációs teherrel rendelkező mintákat MSI (n = 28), POLE (n = 1) vagy MSI és POLE által közvetített hipermutáció (n = 1) jellemezte, megerősítve, hogy az endometriumrákos betegeknél a magas tumorterhelésű esetek túlnyomó többségét az MSI teszi ki. Figyelemre méltó, hogy az MSI-IMPACT-vizsgálattal azonosított számos MSI-H tumorban a standard IHC nem azonosította az MMR-fehérje elvesztését. (1)
Az endometriumrák korábban azonosított, a kópiaszám-változások mintázatán alapuló molekuláris altípusaival összehasonlítva szintén három különböző klasztert találtunk: Az A klaszter túlnyomórészt magas fokú, különböző szövettani felépítésű tumorokból állt, TP53 mutációval volt gazdagítva, és teljes genom duplázódáson ment keresztül; a B klaszter főként FIGO grade 1/2 endometrioid tumorokból állt, amelyek PTEN mutációkkal voltak gazdagítva; és a C klaszter magas fokú endometrioid tumorokból és nem endometrioid tumorokból állt, amelyek 1q nyereségvesztéssel és heterozigóta veszteségekkel rendelkeztek az egész genomban. A C klaszterbe tartozó betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja szignifikánsan alacsonyabb, 9,6 hónap volt, szemben az A és B klaszterek 17,0 és 17,4 hónapjával (p = 0,006). (1)
Vissza a tetejére
Terápiásan ható mutációk
A betegek 67 százalékának (127/189) volt legalább egy potenciálisan ható mutációja, amelyre az FDA által jóváhagyott terápia áll rendelkezésre, vagy klinikai vizsgálat alatt álló vizsgálati szer. A leggyakoribb potenciálisan bevethető mutációk közé tartoztak a P1K3CA (n = 66/189 eset, 35 százalék) és a PTEN (n = 54/189, 29 százalék) gének mutációi, az MSI magas (bármilyen bizonyíték; n = 30/189, 16 százalék) és az ERBB2 amplifikáció (n = 16/189, 8 százalék). (1)
A potenciálisan akcióképes mutációkkal rendelkező betegek 27 százalékát (34/127) vonták be a megfelelő klinikai vizsgálatokba. Az az elváltozás, amely leggyakrabban vezetett párosított terápia beadásához, a P1K3CA-mutáció volt (n = 12). A 34 illesztett betegből 31-et (91,2 százalék) kizárólag célzott terápiákat tartalmazó klinikai vizsgálatokba vontak be, hármat (8,8 százalék) pedig kemoterápiát is tartalmazó vizsgálatokba. Összességében a molekulárisan illesztett klinikai vizsgálatokban a betegek klinikai előnyének aránya 47 százalék volt (n = 16/34), ami meghaladja a korábbi arányokat. (1)
A csíravonalbeli mutációk tekintetében a klinikai szekvenálás három beteget azonosított a BRCA2 gén ritka mutációival, valamint egy beteget, akinek 2-es fokozatú endometrioid tumora Lynch-szindrómához társuló csíravonalbeli MLH1 splice site mutációt hordozott. A csíravonal-elemzés elvégzéséhez szükséges irreverzibilis anonimizálási folyamat megakadályozta a csíravonal-pozitív betegek további klinikai jellemzését, azonban a jövőben ilyen vizsgálatokat terveznek. (1)
Vissza a tetejére
Advancing Molecular Cancer Research
Az MSK bioinformatikusai, molekuláris patológusai és genomkutatói által kifejlesztett MSK-IMPACT-ot 2014 januárja óta alkalmazzák előrehaladott rákos betegek daganatainak elemzésére. Az MSK-IMPACT, amely 2017 novemberében kapta meg az FDA engedélyét, jelenleg az MSK betegek és az MSK Alliance hálózatban részt vevő betegek számára elérhető. Eddig több mint 30 000 előrehaladott daganatos betegből álló egyedi kohorszból származó tumor- és megfelelő normál szekvenciaadatokat, valamint a rendelkezésre álló patológiai és klinikai adatokat állítottuk össze. Ezeket az adatokat most az MSK klinikai és laboratóriumi kutatói tanulmányozzák, hogy azonosítsák a klinikailag releváns szomatikus mutációkat, új, nem kódoló elváltozásokat és mutációs szignatúrákat, amelyek közösek a gyakori és ritka tumortípusok között. (12) Ahogy a tudásbázisunk növekszik, tovább bővítjük a panelt. Jelenleg az MSK-IMPACT 468 rákhoz kapcsolódó gént elemez. Az új gyógyszercélpontok és a gyógyszerreakciót előrejelző biomarkerek felfedezésének további felgyorsítása érdekében minden betegszintű klinikai és genomikai adatot azonosítástalanítottunk és megosztottunk a tudományos közösséggel a cBioPortal for Cancer Genomics portálon keresztül, amelyet eredetileg az MSK-ban fejlesztettek ki, és amelyet az MSK-ban a Marie-Josée és Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology üzemeltet. Az adatokat az AACR Project GENIE (az Amerikai Rákkutatási Társaság Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange nevű projektje) keretében is megosztjuk, amely nyolc vezető rákközpont együttműködése, amelyek egyesítik erőforrásaikat, hogy kihasználják a tumorok genomikai szekvenálásának előnyeit a precíziós onkológia fejlesztése érdekében.
Az MSK-ban továbbra is úttörők vagyunk a molekuláris meglátások klinikai kutatásba való átültetésében. A különböző klinikai és tudományos képzettségű orvos-tudósok csapatainak szoros együttműködése nemzetközileg elismert előrelépésekhez vezetett többek között a tüdőrák, a melanoma, a pajzsmirigyrák és a prosztatarák kezelésében.
Vissza a tetejére.