A rákot a DNS-ünkben lévő mutációk okozzák, amelyek lehetővé teszik a sejtek kontrollálatlan növekedését – és végül a környező szövetek invázióját. A melanoma a rák egy speciális típusa, amely a pigmenttartalmú sejtekben, az úgynevezett melanocitákban alakul ki, amelyek elsősorban a bőrben találhatók, de olyan helyeken is, mint a szem és a nyálkahártyák.
Míg a legtöbb génmutáció ártalmatlan, mások nem azok, és rák kialakulását serkenthetik. Akárcsak a tortasütésnél, ha rossz hozzávalókat vagy rossz mennyiséget használsz – a tortád nem biztos, hogy jó lesz. A gének a sejtjeink receptjét követik a fehérjék előállításához. Bármilyen mutáció – vagy a recept hibás lenyomata – arra utasíthatja sejtjeinket, hogy nem megfelelő mennyiségben (túl keveset vagy túl sokat) hozzanak létre, ami drámai hatással lehet a sejtek osztódására és növekedésére. A mutációk úgy is megváltoztathatnak egy fehérjét, hogy az már egyáltalán nem vagy túlságosan is működik, mintha nem lenne kikapcsoló gombja.
A rák akkor alakul ki, amikor a sejtjeinkben lévő gének olyan módon mutálódnak, ami befolyásolja a növekedést vagy az osztódást. A kutatók ezeket a géneket “tumorszupresszor géneknek” nevezik, mert megvédik a sejteket attól, hogy rákossá váljanak. Néha a rák akkor alakul ki, amikor egy sérült sejt nem hajlandó elpusztulni az apoptózisnak nevezett folyamat révén, amely lehetővé teszi, hogy a szervezet újrahasznosítsa és újjáépítse. Az ezt a folyamatot irányító géneket a kutatók “onkogéneknek” nevezik, mert ezek alakítják át a sejtet rákos sejtté.
A mutációkat sok minden okozhatja, például a dohányzás, az alkohol, a környezetszennyezés, vagy a melanoma esetében az ultraibolya (UV) sugárzás. Valójában a melanomák becslések szerint 90%-a közvetlenül a nap vagy a beltéri szoláriumkészülékek UV-sugárzásának tulajdonítható. Az UV-sugarak szó szerint mutálják a sejtjeink génjeit – és végül – rákot okoznak. Ezért olyan fontosak az olyan megelőző intézkedések – mint az árnyék keresése, a napi napvédő krém használata és az UPF ruházat viselése -, amelyek megóvnak a naptól!
A mutációk rákot okozhatnak, és kulcsfontosságúak lehetnek a kezelésében
A kutatás fejlődésének köszönhetően ugyanazok a mutációk, amelyek a rákot okozzák, hasznosnak bizonyulnak a kezelésében. A precíziós orvoslás, amelyet néha személyre szabott orvoslásnak is neveznek, azt az elképzelést jelenti, hogy a rák kezelését az adott beteg betegségének genetikai megértése alapján kell kiválasztani.
A célzott terápiákat azért hozták létre, hogy a rák kezelésében kihasználják az egyes mutációkat. Azért nevezzük ezeket “célzott terápiáknak”, mert beavatkoznak a tumorsejtekben lévő specifikus abnormális fehérjékbe, és lekapcsolják azokat. Melanomában, amikor célzott terápiákról beszélünk, általában a BRAF + MEK kombinált gátlására gondolunk – de ez nem mindig van így.
Az immunterápiák a melanomában úttörő szerepet játszottak, mert a jelenlévő mutáns gének nagy száma miatt. A kutatók szerint ez a magas mutációs teher megkönnyíti az immunrendszer számára a rák felismerését, ha megfelelő lökést kap. A melanomában úttörő szerepet játszó gyógyszereket és megközelítéseket ma már több tucat más ráktípusban is engedélyezték – vagy tesztelik -.
BRAF/MEK és a melanoma
A bőr melanomák mintegy 50%-ánál a BRAF (ejtsd: bee-raf) fehérje mutálódott vagy sérült példánya található. A BRAF-mutáció hatására a sejt kontrollálatlanul osztódik és ellenáll a halálnak, ami rákot okoz. A kutatók ezt “driver-mutációnak” nevezik, mivel a mutáns sejtnek túlélési előnyt biztosít a szervezet más sejtjeivel szemben.
Az első BRAF-gátlót, a vemurafenibet (Zelboraf®) 2011-ben hagyta jóvá az FDA. A BRAF-mutációval rendelkező betegek számára ez jelentős áttörést jelentett. A naponta szájon át szedett BRAF-gátlók gyorsan “elolvasztják” a daganatokat. Sajnos a legtöbb beteg melanomájában rezisztencia alakul ki, és a BRAF-ot egy alternatív útvonal (általában MEK) segítségével kijátszva újra növekedésnek indul – ezt nevezik a kutatók szerzett rezisztenciának.
Két évvel később az FDA engedélyezte az első MEK-gátlót, a Trametinibet (Mekinist®), 2014-ben pedig az első BRAF/MEK kombinációs terápiát, a Dabrafenibet (Tafinlar) + Trametinibet (Mekinist). A klinikai vizsgálatok megerősítik, hogy a BRAF/MEK-gátlók együttes kombinációja hatékonyabb, mint bármelyik megközelítés önmagában. Napjainkra két további kombináció is elnyerte az FDA engedélyét Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) 2015-ben és Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) 2018-ban. Bár mindegyikük ugyanarra az útvonalra (BRAF és MEK) hat és hasonló hatékonysággal rendelkezik, mindegyiküknek eltérő mellékhatásprofilja is van.
Más mutációk és a melanoma
A melanomák körülbelül 70%-ában a BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) vagy NRAS fehérje mutáns példányai találhatók. Általában ezek a mutációk kölcsönösen kizárják egymást, ami azt jelenti, hogy minden betegnél csak egy mutációval találkozhatunk. A melanomában található konkrét mutáció általában melanoma altípusonként változik:
- A cutan melanomában, vagyis a bőr melanomájában körülbelül:
- 50%-ban mutálódott BRAF,
- 20%-ban mutálódott NRAS, és
- 5%-ban mutálódott KIT fehérje.
- Az akrális melanomában körülbelül:
- 20%-ban mutálódott KIT fehérjék
- Az uveális melanomában, vagyis a szem melanomájában körülbelül:
- 80%-ban mutálódott GNAQ vagy GNA11 fehérjék.
- A nyálkahártya melanomában, vagyis a test nyálkahártyáján kialakuló melanomában körülbelül:
- 20%-ban mutálódott KIT fehérjék
Míg az FDA csak a BRAF/MEK-re specifikus célzott terápiákat hagyott jóvá melanomában, más mutációk is “bevethetők” más ráktípusokra jóváhagyott vagy még klinikai vizsgálatokban lévő gyógyszerek segítségével. Például a KIT-mutáns melanoma egyes betegeknél sikeresen kezelhető az eredetileg leukémiára szánt gyógyszerekkel. A mutációkat akkor tekintik “bevethetőnek”, ha léteznek olyan gyógyszerek, amelyeket kifejezetten ezekre a mutációkra terveztek. Emellett – a kutatás hihetetlen tempója miatt – a ma még nem akcióképes mutációk (vagy célpontok) is azzá válhatnak a jövőben.
Ne feledje, hogy számos kezelési lehetősége van, és csak azért, mert a melanomájában akcióképes mutáció van – ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy a célzott terápiák megfelelőek az Ön számára. Beszéljen kezelőorvosával az összes kezelési lehetőségről, beleértve a klinikai vizsgálatokat is.
Az átfogó biomarker-vizsgálat, más néven a daganat genetikai/genomikai vizsgálata az egyetlen módja annak, hogy megtudja, milyen mutációk vannak a daganatában, és hogy a célzott terápia szóba jöhet-e az Ön számára.
A magas mutációs terhelés előre jelzi az immunterápia sikerét
Noha nem az immunterápiára adott válasz egyetlen mutatója, több tanulmány is szoros kapcsolatot mutatott ki a melanomás daganatban jelen lévő mutációk száma és az immunterápiára adott válasz, valamint a teljes túlélés között. 1, 2 A kutatók által Tumor Mutációs Terhelésnek (TMB, Tumor Mutational Burden) nevezett jelenség és az immunterápiás válasz közötti kapcsolat olyan erős, hogy egyes rákbetegségeknél prediktív biomarkerként használják (ami azt jelenti, hogy minél nagyobb a mutációs teher, annál jobb immunterápia várhatóan működik). Ennek ellenére néhány alacsony tumormutációs terhelésű beteg még mindig reagál az immunterápiára, míg néhány magas mutációs terhelésű beteg nem. További kutatásokra van szükség más prediktív biomarkerek felfedezéséhez annak meghatározásához, hogy mely betegek reagálnak leginkább az immunterápiára.