Nézze meg a legújabb cikkeket

Abstract

Háttér: A metamfetamin-használat az elmúlt évtizedekben megnőtt az Egyesült Államokban. Hasonlóképpen egyre több traumás beteget tesztelnek pozitívan metamfetaminra, ami hatással van a kórházi erőforrásokra és a tartózkodási időre, különösen az intenzív osztályokon. A metamfetamin-pozitív betegek kezelése nincs jól definiálva az orvosi szakirodalomban.

Módszerek: Szisztematikus irodalomkutatást végeztek a metamfetamin-intoxikációban és -megvonásban alkalmazott kezelési algoritmus és gyógyszerek azonosítására. A PRISMA-irányelveket követték a rendelkezésre álló szakirodalom keresése és osztályozása során. A befogadási kritériumokat a következőképpen határozták meg. A témában közzétett beszámolók szűkössége miatt azonban kezdetben minden forrást áttekintettek.

Eredmények: Az irodalomkutatás 329 publikációt eredményezett, amelyek közül 22-t vontak be ebbe a szisztematikus irodalmi áttekintésbe. Összesen x randomizált klinikai vizsgálat és x állatmodell felelt meg a befogadási kritériumoknak. A metamfetamin megvonás kezelésére javasolt kezelési algoritmust nem azonosítottak. A szakirodalomban jelenleg nem létezik konszenzus a metamfetamin-pozitív betegek kezelésével kapcsolatban. Kevés gyógyszer mutatott klinikai hatékonyságot a metamfetamin-elvonás kezelésében. Néhány gyógyszer azonban állatmodellekben potenciális előnyökre utalt. Leginkább az n-acetilcisztein, a bupropion és a dextroamfetamin lehet hasznos a metamfetamin elvonás akut és hosszú távú kezelésében.

Korlátozások: A legnagyobb korlátot az orvosi szakirodalomban rendelkezésre álló I., II. és III. szintű tanulmányok hiánya jelentette. A közzétett beszámolók többnyire szubjektív tapasztalatokat tartalmaznak.

Következtetések: A jelenlegi metamfetamin-járvány hatással van az orvosi ellátásra és a traumaközpontok erőforrásaira az Egyesült Államokban. Hiányzik a konszenzus a metamfetamin-pozitív betegek kezelését illetően, beleértve a gyógyszeres szereket és azok beadásának időzítését. További vizsgálatokra van szükség a hatékony kezelési algoritmus meghatározásához.

Kulcsszavak

metamfetamin, elvonás, kezelés, táplálkozás

Háttér

A Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) szerint országszerte jelentősen nőtt a metamfetamin-használat . A metamfetamin egy pszichostimuláns drog, amely drasztikusan ronthatja az ítélőképességet, ami erőszakos viselkedéshez, kockázatvállaló magatartáshoz és a szándékos vagy nem szándékos sérülések megnövekedett arányához vezethet. A metamfetaminra pozitív eredményt mutató traumás betegek elsősorban gépjárműbalesetekben, tompa támadásokban és lőtt sebekben vesznek részt . A metamfetamin hatása alatt sérülést szenvedők nagyobb valószínűséggel kerülnek intenzív osztályra (intenzív osztály), és több diagnosztikai eljárásnak vetik alá őket, mint a metamfetamin-negatív betegeket . Swanson dokumentálta a laparotómia magasabb arányát a metamfetamin-pozitív betegeknél a megbízható fizikális vizsgálat elvégzésével kapcsolatos kihívások miatt .

2003 és 2005 között a metamfetamin-pozitív betegek traumaközpontokba történő felvételének aránya közel 70%-kal nőtt. Érdekes módon a metamfetamin-pozitív traumás betegeknél általában alacsonyabb a sérülés súlyossági pontszáma (ISS), de hosszabb a kórházi tartózkodás és magasabbak az ellátás összköltségei, mint a metamfetamin-negatív betegeknél . A traumás betegek metamfetamin-használata nagyobb erőforrás-felhasználást eredményez, amely nincs arányban a sérülés súlyosságával .

A stimulánsok, például a metamfetamin megvonásának kezelésére vonatkozó jelenlegi klinikai ajánlások korlátozottak. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlásai közé tartozik a tüneti enyhítés intravénás folyadékkal, agitáció esetén diazepámmal, szélsőséges agitáció esetén pedig pszichiátriai intézetbe történő átszállítás . A traumás betegek fekvőbeteg pszichiátriára szállítása a metamfetamin-használattal kapcsolatos szövődmények miatt nem mindig kivitelezhető. A metamfetamin megvonáson átesett betegek ellátása gyakran megköveteli a korlátozások és erős kémiai nyugtatók alkalmazását. A metamfetamin-mérgezés és -függőség kezelésére nincs általánosan elfogadott kezelési algoritmus. A metamfetamin-függőség kezelése iránti igény 1992 és 2005 között nyolcszorosára nőtt. Az elmúlt évtizedben azonban ez az igény kifejezetten a traumaközpontokban nőtt meg. Munkacsoportunk megkísérelte az irodalmi konszenzus kialakítását és a kifejezetten a metamfetamin-pozitív traumás betegekre vonatkozó kezelési protokollok és ajánlások azonosítását.

Módszerek

A PRISMA-alapú megközelítést használtuk az irodalomkutatás során. A közzétett jelentések szűkössége miatt a relevancia alapján az összes rendelkezésre álló forrást figyelembe vették. A keresést a PubMedben végeztük a “metamfetamin & kezelés”, “metamfetamin & mentális betegség”, “metamfetamin & amantadin”, “metamfetamin toxicitás”, “metamfetamin elvonás”, “metamfetamin alkohol elvonási protokoll”, “metamfetamin elvonási kezelés”, “metamfetamin és kiegészítők” és “metamfetamin és táplálkozás” kulcsszavak használatával. Az összes angol nyelven írt tanulmányt a cím és az absztrakt áttekintése alapján választották ki. Azokat a tanulmányokat, amelyek a metamfetamin-pozitív traumás betegek vizsgálatának kezelésére összpontosítottak, kiszűrték. A közzététel dátumától függetlenül minden tanulmányt figyelembe vettek. A tanulmányokat tovább kategorizáltuk esetleírások, állatmodellek, klinikai vizsgálatok és irodalmi áttekintések szerint.

Eredmények

A szakirodalmi keresésünk 276 tanulmányt eredményezett a “metamfetamin elvonási kezelés” szavakra, amelyek közül 22-t választottunk ki a kiválasztási módszerünk alapján. A metamfetamin-mérgezés és -megvonás orvosi kezelésére vonatkozó kezelési algoritmust nem azonosítottunk. Nem azonosítottuk az elvonási tünetek gyógyszeres kezelésének vagy kórházi felvételének indikációit, például a küszöbértékű életjeleket vagy specifikus tüneteket. A szakirodalomban jelenleg nem létezik konszenzus a metamfetamin-pozitív betegek kezeléséről, és kevés gyógyszer bizonyította klinikai hatékonyságát. A legtöbb vizsgált szer nem jobb a placebónál a metamfetamin-elvonás kezelésében. Azokat a gyógyszereket, amelyek némi klinikai hatékonyságot mutattak, nem támasztották alá nagy követéses vizsgálatokkal. A szakirodalomban ismertetett, rendelkezésre álló állatmodellek potenciált mutatnak, azonban ezek nem jutottak el a klinikai vizsgálatokig.

Elbeszélgetés

Ez a szisztematikus irodalmi áttekintés a metamfetamin-mérgezés és -megvonás során, különösen traumás betegeknél alkalmazott kezelési konszenzus és gyógyszerek azonosítását tűzte ki célul. A szakirodalomban jelenleg nem létezik széles körben elfogadott konszenzus a metamfetamin-pozitív betegek kezelésével és az elvonással kapcsolatban. Kevés gyógyszer mutatott klinikai hatékonyságot a metamfetamin-elvonás kezelésében, és csak korlátozott számú randomizált vizsgálat áll rendelkezésre ebben a témában . Ugyanakkor azonosítottunk olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek ígéretes eredményeket mutattak a metamfetamin-pozitív betegek akut gyógyszeres kezelésében.

Az N-acetilcisztein (NAC), az acetaminofen túladagolás és az intravénás kontrasztanyag-toxicitás kezelésére használt gyógyszer, szintén csökkentette a metamfetamin utáni sóvárgást. Egy kontrollált, kettős vak randomizált vizsgálatban a négy héten keresztül napi 1200 mg orális NAC-ot kapó betegeknél a placebóhoz képest csökkent a metamfetamin iránti sóvárgás (P<0,001) . Ez a gyógyszer hasznosnak bizonyulhat akut környezetben.

A bupropion, a depresszió és a nikotinfüggőség kezelésére használt dopamin visszavétel gátló, úgy gondolják, hogy növeli a dopamin szinaptikus koncentrációját. A krónikus metamfetamin-használat alacsony dopaminerg tónust eredményez . A bupropion egyik randomizált, placebo-kontrollált vizsgálata a metamfetamin-függőségben azt találta, hogy 150 mg BID orális bupropion növelte a metamfetamintól való absztinenciát az alacsony és közepes mértékű felhasználóknál . A bupropion meglehetősen jól tolerálható, korlátozott mellékhatásai az álmatlanság, a szájszárazság és a hányinger. Egy 151 beteggel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a bupropion a placebóval összehasonlítva közel statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett a metamfetamin absztinenciában (p=0,09) , ami ambuláns környezetben valószínűleg a visszaesés csökkenéséhez vezethet.

A modafinil egy glutamátfokozó, amely a stimulánsok megvonásának számos ellentmondásos hatását váltja ki, mint például a fokozott energia, figyelem, éberség és mozgás, miközben javítja a hangulatot és csökkenti az étvágyat . A modafinillel kezelt kokainfüggő betegek kevesebb használatról számoltak be (p=0,03) a placebocsoporthoz képest . Ezt a metamfetamin használatára alkalmazva a gyógyszer segíthet a metamfetamin elvonásra jellemző diszfóriában. A modafinil csökkentheti a metamfetamin iránti sóvárgást is, miközben javítja az általános kogníciót, és jelenleg számos klinikai vizsgálatban vizsgálják.

A dextroamfetamin is mutatott némi előnyt a metamfetamin utáni sóvárgás és az elvonási tünetek csökkentésében . A kutatók 60 mg szájon át szedhető, tartós felszabadulású dextroamfetamint alkalmaztak 8 héten keresztül ezen eredmények eléréséhez. A dextroamfetamin a bupropionhoz hasonló mechanizmuson keresztül szerepet játszhat a sérült beteg felépülésében és rehabilitációjában.

A Gamma-vinil GABA (GVG), egy antiepileptikum, amely megakadályozza a GABA lebomlását, hatékonyságot mutatott a metamfetamintól való absztinencia fenntartásában . Az absztinenciát értékelő vizsgálatban a 9 hetes vizsgálatot befejező 18 résztvevőből 16 negatív lett a metamfetamin és a kokain tesztje. A GVG-t az 1-3. napon napi kétszer 500 mg-mal kezdték, majd a 4-7. napon napi egyszer 1,5 g-ra, a 8-14. napon pedig napi egyszer 2 g-ra emelték. A 15. napon az alanyok 4 hétig napi egyszeri 3 g-ot kaptak, majd a következő 3 hét alatt nullára csökkentették, így összesen 137 grammot kaptak a teljes vizsgálat alatt. Bár a GVG összefüggésbe hozható a látásélesség változásaival, ezt a vizsgálatban nem figyelték meg .

Az antipszichotikumokat is javasolták az elvonás kezelésének segítésére. Egy vizsgálatban a riszperidont 3,6 mg/nap adagban adták, ami 30 nap után a metamfetamin használatának csökkenését és a finommotoros működés szignifikáns javulását eredményezte (p = 0,001) . Az antipszichotikus gyógyszerek kezelhetik az olyan tüneteket, mint az ingerlékenység, a nyugtalanság, a depresszió, a fokozott alvás, a fokozott étvágy és az izomfájdalmak. Az antipszichotikumokról kimutatták, hogy a stimulánsok, például a metamfetamin abbahagyását követően egy héten belül megszüntetik ezeket a tüneteket . Ez alátámasztja, hogy az antipszichotikumok potenciálisan felhasználhatók a traumás, elhúzódó kórházi tartózkodású betegeknél.

A rivasztigmin egy acetilkolinészteráz-gátló, amelyet metamfetamin-pozitív betegeknél vizsgáltak. Az acetilkolin összefüggésbe hozható a metamfetamin megerősítő és pszichomotoros aktiváló hatásaival, így az acetilkolinészteráz-gátló csökkentheti az ilyen viselkedést. A rivasztigmin csökkentette a metamfetaminhoz kapcsolódó diasztolés vérnyomás-emelkedést és az önbevallás szerinti szorongásérzetet, valamint a további drogok iránti vágyat .

A többi szer korlátozott hatékonysággal rendelkezik a metamfetamin-pozitív betegek kezelésében. A mirtazapin egy vizsgálatban jól tolerálhatónak bizonyult, bár a résztvevők gyakrabban számoltak be myalgiáról, mint a modafinillel kezeltek. Megjegyzendő, hogy a modafinil kevesebb alvászavart okozott, mint a mirtazapin. A mirtazapinnal végzett másik vizsgálat kimutatta, hogy csökkentheti a metamfetamin megvonás okozta szorongást és hiperarózist; más vizsgálatok azonban nem tudták megismételni ezeket az eredményeket . Az imipramin nem mutatott jelentős előnyöket a kokain/metamfetamin-függő betegek kezelésében .

Az 5-HT3 receptor antagonista és a kortikomesolimbikus dopamin modulátora, az andanszetron a dopamin receptorokhoz való alacsony affinitása révén működik, és ambuláns körülmények között potenciális előnyöket mutatott . Egy állat alapú vizsgálat egyes adatai azt sugallták, hogy az ondansetron és a pergolid, ergolin alapú dopaminreceptor kombinációja hasznos kezelésként szolgálhat a metamfetamin-visszaélésnél a visszaesési arányok csökkentése révén . A szertralin, egy szelektív szerotonin visszavétel gátló bizonyos mértékig hasznosnak bizonyult. A szertralin a kontingencia-kezeléssel kombinálva több betegnek tette lehetővé a metamfetamintól való tartózkodást, mint a csak szertralinnal kezelt betegeknél. A kontingenciamenedzsment magában foglalja a jó viselkedés jutalmazását és az operáns kondicionálás és megerősítés végrehajtását, amely felhasználható a kábítószerfüggők támogatására . A depressziós tünetekkel rendelkező betegeknél azonban a sertralin nem hozott jobb eredményt a placebóhoz képest, és valójában fokozott metamfetamin-használatot és gyakoribb visszaesést eredményezett (p<0,05) .

A lobelin nagyon hasznos lehet a stimulánsokkal, köztük a metamfetaminnal visszaélők kezelésében. Kölcsönhatásba léphet és stimulálhatja a vezikuláris monoamin transzportert (VMAT) , valamint a sejtfelszíni dopamin transzportert (DAT) , amelyek mindkettő a metamfetamin hatóhelyei . A lobelint régóta használják a dohányzásról való leszokás elősegítésére, és alacsony visszaélési potenciállal rendelkezik . Egy tanulmány kimutatta, hogy a lobelin dopamin felszabadulást indukált a DAT és a VMAT-2 dopamin transzportfehérjéket expresszáló emlőssejtekben. A metamfetamin-használóknál a dopamin felszabadulás csökkentheti az általános sóvárgást .

A memantint, az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDA glutamát receptor) nem kompetitív antagonistáját egy 2010-es vizsgálatban használták metamfetamin-intoxikált patkányokon.

Ez a vizsgálat megállapította, hogy a memantin gátolta a metamfetamin által kiváltott viselkedést és megfordította az általános szorongást . A metamfetamin káros hatásai potenciálisan kezelhetők memantinnal a kognitív deficitek megelőzése érdekében.

Az állatkísérletek rengeteg információval szolgálnak a metamfetamin megvonás bizonyos gyógyszeres kezeléseit illetően. Egy tanulmány például a propofol hasznosságát vizsgálta metamfetamin-intoxikált patkányoknál, és csökkent agyi oxidatív stresszt és duzzanatot, valamint javult mitokondriális funkciót talált . Egy másik tanulmány kimutatta a melatonin védő szerepét a vér-agy gáton a metamfetamin által kiváltott gyulladásos reakciókban . További klinikai vizsgálatokra lesz szükség ahhoz, hogy megvizsgáljuk e gyógyszerek potenciálját a metamfetamin-elvonás kezelésében.

Korlátozások

Ezt a szisztematikus irodalmi keresést korlátozta a metamfetamin-intoxikáció és elvonás kezelésére vonatkozó I., II. és III. szintű tanulmányok csekély száma.

Következtetés

A szakirodalom e szisztematikus áttekintése nem tárt fel konszenzust a metamfetamin-pozitív betegek kórházi kezelésével kapcsolatban. Számos szer azonban potenciális klinikai hasznot mutatott, és megfontolandó ennek a kihívást jelentő betegpopulációnak a kezelésében. Az akut kezelésnek a sóvárgásra, a dekompenzációra, a labilitásra és az agresszióra kell irányulnia. A jelenlegi szakirodalom alapján az 1200 mg/nap N-acetilcisztein ésszerű lehetőségnek tűnik. Az elvonási tünetekre szájon át szedhető 60 mg retard dextroamfetamin alkalmazható. A kórházból való elbocsátás után megkezdhető a napi kétszer 150 mg retard bupropionnal történő hosszú távú kezelés, ha megfelelő nyomon követés van a hatások ellenőrzésére. További vizsgálatokra van szükség, mielőtt ajánlásokat lehetne tenni más gyógyszerek, például a modafinil, a riszperidon, a rivastigmin és a GVG lehetséges alkalmazásával kapcsolatban. Összességében a kábítószerrel való visszaélés gyorsan terjedő probléma, amely a lakosságot érinti. Több jól megtervezett vizsgálatra van szükség ahhoz, hogy egyértelmű konszenzus alakuljon ki a kórházi felvételt igénylő metamfetamin-pozitív betegek megfelelő kezelésével és kezelésével kapcsolatban.

1. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. NSDUH becsült összesített adatok államonként. SAMSA. 2013-2104.
2. London JA, Utter GH, Battistella F, Wisner D (2009) Methamphetamine use is associated with increased hospital resource consumption among minimally injured trauma patients. J Trauma 66: 485-490.
3. Hadjizacharia P, Green DJ, Plurad D, Chan LS, Inaba K, et al. (2009) Methamphetamines in Trauma: Effect on Injury Patterns and Outcome. J Trauma 66: 895-898.
4. Swanson SM, Sise CB, Sise MJ, Sack DI, Holbrook TL, et al (2007) The scourge of methampheramine: impact on a level I trauma center. J Trauma 63: 531-537.
5. Tominaga GT, Garcia G, Dzierba A, Wong J (2004) Toll of methamphetamine on the trauma system. Arch Surg 139: 844-847.
6. WHO (2009) Clinical Guidelines for Withdrawal Management and Treatment of Drug Dependence in Closed Setting.
7. KM Kampman (2008) The Search for Medications to Treat Stimulant Dependence. Addict Sci Clin Pract 4: 28-35.
8. Hoffmann L, Schumann N, Fankhaenel T, Thiel C, Klement A, et al. (2016) Methamphetamine use in Central Germany: protocol for a qualitative study exploring requirements and challenges in healthcare from the perspective of the professionals’. BMJ Open 6: e011445.
9. Mousavi SG, Sharbafchi MR, Salehi M, Peykanpour M, Karimian Sichani N, et al. (2015) The efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of methamphetamine dependence: a double-blind controlled, crossover study. Arch Iran Med 18: 28-33.
10. Montoya ID, Vocci F (2008) Új gyógyszerek a függőségi zavarok kezelésére. Curr Psychiatry Rep 10: 392-398.
11. Shoptaw S1, Heinzerling KG, Rotheram-Fuller E, Steward T, Wang J, E et al. (2008) Randomized, placebo-kontrollált vizsgálat a bupropionról a metamfetaminfüggőség kezelésére. Drug Alcohol Depend 96: 222-32.
12. Elkashef AM, Rawson RA, Anderson AL, Li SH, Holmes T, et al. (2008) Bupropion for the treatment of methamphetamine dependence. Neuropszichofarmakológia 33: 1162-1170.
13. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O’Brien CP (2005) A double-blind, placebo-kontrollált vizsgálat a modafinil kokainfüggőség kezelésére. Neuropszichofarmakológia 30: 205-211.
14. Galloway G, Buscemi R, Coyle J, Flower K, Siegrist J, et al. (2011) Randomized, Placebo-Controlled Trial of Sustained-Release Dextroamphetamine for Treatment of Methamphetamine Addiction. Clin Pharmacol Ther 89: 276-282.
15. Brodie J, Figueroa E, Dewey S (2003) A kokainfüggőség kezelése: A gamma-vinil GABA-val szerzett preklinikai és klinikai vizsgálati tapasztalatoktól. Synapse 50: 261-265.
16. Brodie J, Figueroa E, Laska E, Dewey S (2004) A gamma-vinil GABA (GVG) biztonságossága és hatékonysága a metamfetamin- és/vagy kokainfüggőség kezelésében. Synapse 55: 122-125.
17. Meredith CW, Jaffe C, Yanasak E, Cherrier M, Saxon AJ (2007) An Open-label Pilot Study of Risperidone in the Treatment of Methamphetamine Dependence. J Psychoactive Drugs 39: 167-172.
18. Mcgregor C, Srisurapanont M, Mitchell A, Wickes W, White, J (2008) Tünetek és alvásminták a metamfetamin elvonás fekvőbeteg-kezelése során: A mirtazapin és a modafinil összehasonlítása a szokásos kezeléssel. J Subst Abuse Treat 35: 334-342.
19. Shoptaw SJ, Kao U, Heinzerling K, Ling W (2009) Az amfetamin elvonás kezelése. Cochrane Database Syst Rev 15: CD003021.
20. Galloway G, Newmeyer J, Knapp T, Stalcup S, Smith, D (1994) Imipramine for the treatment of cocaine and methamphetamine dependence. J Addict Dis 13: 201-216.
21. Johnson B, Ait-Daoud N, Elkashef A, Smith E, Kahn R, et al. (2008) Előzetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat az ondansetron biztonságosságáról és hatékonyságáról a metamfetaminfüggőség kezelésében. Int J Neuropsychopharmacol 11: 1-14.
22. Davidson C, Gopalan R, Ahn C, Chen Q, Mannelli P, et al. (2007) A metamfetamin által kiváltott szenzitizáció és visszaállítás csökkenése kombinált pergolid plusz ondansetron kezelés után az elvonás során. Eur J Pharmaco 565: 113-118.
23. Shoptaw S, Huber A, Peck J, Yang X, Liu J, et al. (2006) Randomized, placebo-kontrollált vizsgálat a szertralin és a kontingencia-kezelés kezelésére a metamfetaminfüggőség kezelésében. Drug Alcohol Depend 85: 12-18.
24. Teng L, Crooks PA, Sonsalla PK, Dwoskin LP (1997) A lobelin és a nikotin túláramlást idéz elő patkányok dopaminnal előretöltött striatális szeleteiből: a szinaptoszomális és a vezikuláris dopaminfelvétel differenciális gátlása. J Pharmacol Exp Ther 280: 1432-1444.
25. Dwoskin LP, Crooks PA (2002) A lobelin új hatásmechanizmusa és lehetséges felhasználása a pszichostimulánsokkal való visszaélés kezelésében. Biochem Pharmacol 63: 89-98.
26. Wilhelm CJ, Johnson RA, Eshleman AJ, Janowsky A (2008) Lobelin hatása a tónusos és metamfetamin által kiváltott dopamin felszabadulásra. Biochem Pharmacol 75: 1411-1415.
27. Camarasa J, Rodrigo T, Pubill D, Elena Escubedo E (2010) Memantine Is a Useful Drug to Prevent the Spatial and Non-spatial Memory Deficits Induced by Methamphetamine in Rats. Pharmacol Res 62: 450-56.
28. Shokrzadeh M, Zamani E, Mehrzad M, Norian Y, Shaki F (2015) Protective Effects of Propofol Against Methamphetamine-induced Neurotoxicity. Toxicol Int 22: 92-99.
29. Jumnongprakhon P, Govitrapong P, Tocharus C, Tocharus J (2016) Melatonin promotes blood-brain barrier integrity in methamphetamine -induced inflammation in primary rat brain microvascular endothelial cells. Brain Research 646: 182-192.