N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

A szívelégtelenség (HF) magas költségekkel járó rokkantsági állapot.1,2 A HF hatalmas terhe a kórházi ellátáshoz kapcsolódik. A kórházi elbocsátás utáni prognózis rossz, magas a visszafogadási arány és a halálozás.3-5 Általános gyakorlat volt, hogy a betegeket a tünetek javulása szerint bocsátják el. Egyes tanulmányok megpróbálták azonosítani azokat a betegeket, akiknél magasabb a halálozás és/vagy a visszafogadás kockázata, és akiknek intenzívebb terápia előnyös lehet.6

A B-típusú natriuretikus peptid (BNP) egy túlnyomórészt kamrai eredetű hormon, amely a kamrai falfeszültség növekedésére válaszul termelődik és szabadul fel. A BNP, a preprohormon karboxi-terminális része, a perifériás vérbe a preprohormon amino-terminális részével (NT-proBNP) egyenértékű mennyiségben szekretálódik.7 A BNP és az NT-proBNP diagnosztikus értéke jól megalapozott a HF gyanújában szenvedő betegeknél.8-13 Mivel a BNP- és NT-proBNP-szintek terápiával befolyásolhatók, szoros korrelációban csökkennek a csökkenő éknyomással, és korrelálnak a funkcionális kapacitással, feltételeztük, hogy az NT-proBNP-szintek hasznosak lehetnek a terápiára adott válasz értékelésében és az elbocsátás biztonságos időpontjának meghatározásában.

A vizsgálat célja az volt, hogy értékeljük az NT-proBNP értékét a halál vagy a kórházi visszafogadás előrejelzésében az elbocsátást követő 6 hónapon belül dekompenzált HF miatt felvett betegeknél.

Módszerek

Megvizsgáltuk a 2002 októbere és 2003 márciusa között dekompenzált HF miatt belgyógyászati osztályunkra felvett összes beteget. A dekompenzált HF-et a tünetek súlyosbodásaként definiáltuk a legalább 1 NYHA-osztályú romlással rendelkező betegeknél. A HF diagnózisa az Európai Kardiológiai Társaság kritériumai vagy – echokardiográfiás értékelés nélküli betegek esetében – a Framingham-kritériumok alapján történt. Az akut koszorúér-szindrómás betegeket kizárták.

A vérmintákat a felvételt követő 24 órán belül és az elbocsátás előtt EDTA-tartalmú csövekbe gyűjtötték. Az NT-proBNP-t kemilumineszcens immunpróba-készlettel (Roche Diagnostics) mértük Elecsys 2010 analizátoron (mérési tartomány 5-35 000 pg/ml. A vizsgálaton belüli variációs koefficiens 474 pg/ml-es átlagértékeknél 0,9%, 8005 pg/ml-es átlagértékeknél 1,1%, 13 682 pg/ml-es átlagértékeknél 0,9%. A normál tartományok <125 pg/ml <75 éves korban és <450 pg/ml idősebbeknél. Az NT-proBNP kórházi kezelés alatti változásának elemzése során a betegeket 3 csoportba sorolták: (1) azok, akiknek NT-proBNP-szintje csökkent a terápia hatására (az NT-proBNP a kiindulási érték legalább 30%-ával csökkent; n=82), (2) azok, akiknél az NT-proBNP-szint nem változott jelentősen (az NT-proBNP nem változott a kiindulási érték >30%-ával; n=49), és (3) azok, akiknél az NT-proBNP-szint emelkedett (az NT-proBNP a kiindulási érték legalább 30%-ával nőtt; n=25).

A térfogattúlterhelés jelenlétét a felvételkor és a kórházból való távozáskor értékelték. A betegeket akkor tekintették volumentúlterhelésesnek, ha tüdőröptetés, vénás juguláris tágulat vagy perifériás ödéma volt jelen.

A felvételkor és a hazabocsátás előtt megmérték a kreatinint és a nátriumot. A biokémiai elemzéseket a kórházi laboratóriumban végezték standard módszerekkel.

A betegek a kezelőorvosok szerint standard kezelést kaptak diuretikumokkal (furoszemid spironolaktonnal vagy anélkül), ACE-gátlókkal és β-blokkolókkal. Az orvosok vakok voltak az NT-proBNP-szintek tekintetében.

A betegeket 6 hónapig követték nyomon. Az elsődleges végpont a halálozás vagy újrafelvétel volt. Másodlagos végpontként az összmortalitást határozták meg. A megfigyelés a betegekkel vagy a hozzátartozókkal való telefonos kapcsolatfelvétel útján történt, amelyet egy, az NT-proBNP-szintekre vakon figyelő vizsgáló végzett. A visszavételek vagy halálesetek előfordulását és okát a klinikai feljegyzések és halotti bizonyítványok megtekintésével igazoltuk.

Statisztikai elemzés

Az adatokat SPSS segítségével elemeztük. A folytonos változók változásait Wilcoxon-teszt segítségével hasonlítottuk össze. A χ2-tesztet a natriuretikus peptidrendszer válaszmintázata alapján meghatározott 3 csoport közötti arányok összehasonlítására használtuk. A folyamatos változók közötti különbségeket a betegek e 3 csoportja között ANOVA segítségével vizsgáltuk. A túlélési görbéket a Kaplan-Meier-módszerrel becsültük és a log-rank teszttel hasonlítottuk össze. A független változók és a kimenetelig eltelt idő közötti összefüggést Cox-regresszióval értékeltük, és azt kockázati arány (HR) és 95%-os CI formájában fejeztük ki. Eltérő megjegyzés hiányában az eredményeket a numerikus változók esetében átlag ± SD, a kategorikus változók esetében pedig szám (százalék) formájában adtuk meg. A szignifikancia szintje 5% volt.

A helyi etikai bizottság jóváhagyta a vizsgálatot. A betegek tájékozott beleegyezést adtak.

Eredmények

A vizsgálati időszak alatt 182 beteg került kórházba dekompenzált HF miatt. Közülük 26 (14,3%) a kórházban halt meg. Az eredmények a fennmaradó 156 betegre vonatkoznak. Közülük 129-et az Európai Kardiológiai Társaság kritériumai szerint diagnosztizáltak, 27 pedig megfelelt a HF-diagnózis Framingham-kritériumainak. Az 1. táblázatban a betegek kiindulási jellemzőit ismertetjük. Az NT-proBNP plazmaszintje szignifikánsan csökkent a kórházi kezelés alatt (P<0,001). A 2. táblázat a betegek jellemzői és a kezelési változók, valamint az NT-proBNP változásának mintázatai közötti összefüggést mutatja.

A 6 hónapos követési időszak alatt 28 beteg (17,9%) halt meg, 1 kivételével mindegyikük kardiovaszkuláris okokból. Ötvennyolc beteg (37,2%) került újrafelvételre ebben az időszakban, és ezek közül 43 esetben a visszavétel dekompenzált HF miatt történt. A halál vagy újbóli felvétel kombinált végpontját 67 betegnél (42,9%) figyelték meg. Az első eseményig eltelt időt használták függő változóként a túlélési elemzésben.

A 3. táblázatban látható az indexkórházból való elbocsátást követő nemkívánatos események előrejelzőinek azonosítására szolgáló univariát Cox-regressziós elemzés. Azon betegek aránya, akiknek NT-proBNP-szintje csökkent, nagyobb volt az I. vagy II. NYHA-osztályban elbocsátott betegek között, mint a III. vagy IV. osztályba soroltak között; hasonlóképpen, ez az arány nagyobb volt a térfogattúlterhelés jelei nélkül elbocsátott betegek között, bár ezek az összefüggések nem érték el a statisztikai szignifikanciát. A NYHA I. vagy II. osztályban elbocsátott betegek körében továbbra is erős és szignifikáns összefüggés volt az NT-proBNP változásának mintázata és a visszafogadásig vagy halálozásig eltelt idő között (HR, 1,93; 95% CI, 1,00-3,71 a <30%-os változás esetén; HR, 6,96, 95% CI, 3,44-14,1 az ≥30%-os növekedés esetén, összehasonlítva a legalább 30%-kal csökkenő NT-proBNP-vel). A térfogattúlterhelés nélkül elbocsátott 64 beteg között pozitív összefüggés volt megfigyelhető az NT-proBNP változása és a kimenetel között (HR, 2,66; 95% CI, 0,77-9,18 a <30%-os változás esetén; HR, 16,04; 95% CI, 9,49-52,02 az ≥30%-os növekedés esetén a legalább 30%-kal csökkenő NT-proBNP-vel összehasonlítva).

Az 58, a követés során újra felvett beteg közül 25-nél megmérték az NT-proBNP plazmaszintjét. Az újrafelvételi NT-proBNP ezeknél a betegeknél szignifikánsan magasabb volt, mint az NT-proBNP az indexkórházból való elbocsátáskor (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/ml; P<0,001). Másrészt az NT-proBNP a követés végén a 89 esemény nélküli beteg közül 27-nél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az elbocsátási értékek (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/ml; P=0,001).

Huszonöt betegnél ≥2 kórházi kezelés történt a követés során. Ezeknek a betegeknek a hazabocsátási NT-proBNP-szintje magasabb volt, mint azoké, akiknek csak 1 kórházi kezelésük volt a követés során (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/ml; P=0,05).

Ha a felvételi és a hazabocsátási NT-proBNP-szinteket a medián szerint dichotomizáltuk, csak a hazabocsátási szint volt szignifikáns kapcsolatban a nemkívánatos eseményig eltelt idővel (1. ábra). Az NT-proBNP-szintek változása, kifejezve a szintek változásával a kórházi kezelés alatt, volt a legerősebb prediktora a halálozásnak vagy a visszafogadásnak. A 2. ábra a Kaplan-Meier-féle kumulatív kórházi kezelés nélküli túlélési görbét mutatja az NT-proBNP változásának megfelelően.

A 4. táblázat a végső többváltozós Cox-regressziós modellt mutatja, amelyet lépésenkénti módszerrel végeztünk, kezdve minden olyan változóval, amely az egyváltozós elemzésben szignifikánsan összefüggött a halálozás vagy visszafogadás magasabb kockázatával.

Amikor a halált mint egyetlen végpontot elemezték, az eredmények nagyon hasonlóak voltak, kivéve, hogy az életkor és a pitvarfibrilláció az egyváltozós elemzésben szignifikáns prediktora volt a halálnak. A halál magyarázatára szolgáló többváltozós modell a 4. táblázatban látható.

Diszkusszió

Ezek az eredmények határozottan arra utalnak, hogy az NT-proBNP-szintek változása a kórházi kezelés alatt és a kórházba kerülés előtti NT-proBNP-szintek a kórházi visszafogadás és a kórházból való elbocsátást követő 6 hónapon belüli halálozás előrejelzői a kórházba került HF-betegek esetében. Így az NT-proBNP mérése potenciálisan hasznos segítséget nyújthat a klinikusoknak a HF-betegek elbocsátásáról szóló döntés meghozatalában.

A dekompenzált HF-betegek elbocsátásáról szóló döntést a terápiás beállítás elérése és főként a szubjektív értékelés (tünetek) és jelek határozzák meg. Ennek eredményeképpen a visszafogadási arány 6 hónap múlva 20% és 50% között van.1-3,6 Szükség van olyan megközelítésre, amely csökkenti ezt a magas visszafogadási arányt és a kapcsolódó költségeket.

A BNP és az NT-proBNP prognosztikai értéke HF-ben és akut koronária szindrómákban jól ismert.10,14 A BNP és az NT-proBNP prognosztikai értéke HF-ben és akut koronária szindrómákban jól ismert.10,14-17 Mi és mások arról számoltunk be, hogy a magas BNP-szintek összefüggnek a dekompenzált HF-ben szenvedő betegek 1 és 6 hónapos rehospitalizációjával és mortalitásával.18-20 Ezekben a vizsgálatokban a BNP-értékek és a BNP-változások iránya a kimenetellel szoros összefüggésben állt. Vizsgálatunkban azon betegek prognózisa, akiknél az NT-proBNP-szint jelentősen csökkent (>30%-a a kiindulási értéknek), szignifikánsan jobb volt, mint azoké, akiknél nem volt jelentős változás vagy emelkedett az NT-proBNP-szint, ami arra utal, hogy ezek a betegek valóban javultak a kórházi kezelés alatt. A sikeres kórházi kezelésben részesülő betegek (alacsony kockázatú betegek) azonosítása lehet a kórházi elbocsátási stratégiák szabályainak kidolgozásának kiindulópontja. Ebben az összefüggésben különösen fontos, hogy az NT-proBNP-szintek változása a javulás klinikai szubjektív benyomását prognosztikai információval egészítette ki, amint azt az NT-proBNP változásának mintázata és a visszafogadásig vagy a halálozásig eltelt idő közötti pozitív kapcsolat mutatja az alacsony NYHA-osztályban és a térfogattúlterhelés jelei nélkül elbocsátott betegek körében.

A felvétel során az NT-proBNP-szint ≥30%-os emelkedését mutató betegek prognózisa volt a legkedvezőtlenebb. Valójában ezeket a betegeket kevésbé agresszívan kezelték. Jelentősen kevesebben kaptak ACE-gátlót és spironolaktont a hazabocsátáskor. Ez a tény valószínűleg azt tükrözi, hogy ez a súlyos beteg alcsoport nem képes tolerálni e gyógyszerek bevezetését. A többváltozós elemzés azonban azt mutatta, hogy az ACE-gátlók vagy a spironolakton tolerálására való képtelenségnek nem volt független prognosztikai értéke, valószínűleg ennek az alcsoportnak a kis mérete miatt.

Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy a neurohumorális aktiváció változásai a mortalitás és a morbiditás arányos változásaival járnak együtt. Mintánkban a natriuretikus rendszer deaktiválódását mutató betegek kimenetele jobb volt, mint azoké, akiknél a rendszer aktivációja megmaradt. Adataink arra utalnak, hogy az NT-proBNP a terápia hatékonyságának irányadója lehet, mivel a neurohormonális szintek a HF progressziójával emelkednek, és korrelálnak a kedvezőtlen kimenetel kialakulásával. A natriuretikus peptidrendszer tartós aktiválódásának mechanizmusával vizsgálatunk nem foglalkozott. Korábbi adatok azonban arra utalnak, hogy súlyos HF-ben az endogén és exogén natriuretikus peptidekre adott natriuretikus válasz mérséklődik10. Vizsgálatot igényel, hogy a natriuretikus rendszer hatékonyságának javítását célzó beavatkozások hatékonyak lennének-e és módosítanák-e a prognózist.

A BNP sorozatos értékelésének hasznosságát korábban már értékelték ambuláns HF-betegeknél.21,22 A BNP 4 hónapos időközzel történő mérése a Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) vizsgálatban további prognosztikai információt szolgáltatott. Azoknál a betegeknél, akiknél a BNP-szint >30%-kal emelkedett, a mortalitás csaknem kétszeres volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a BNP-szint >45%-kal csökkent, szignifikánsan alacsonyabb volt a mortalitás, mint azoknál, akiknél a BNP-szint >30%-kal emelkedett. Korábban azt találtuk, hogy a 8-12 hónapos időszak alatt magas kiindulási és növekvő BNP-szintű betegek kimenetele baljós, míg az alacsony kiindulási BNP-szintű, a követés során csökkenő BNP-szintű betegek kimenetele kiváló volt, a 3 éves mortalitás <10% volt. Eredményeink kiterjesztik ezeket az ambuláns betegekről származó adatokat a kórházi HF-betegekre.

Vizsgálatunknak nem volt célja az NT-proBNP terápia hatásának értékelése. Korábbi jelentések azt mutatták, hogy a BNP-szintek terápiával befolyásolhatók, és invazív hemodinamikai monitorozás alatt álló súlyos HF-betegekben az éknyomás csökkenésével szoros összefüggésben csökkennek.23-26 Ambuláns betegek esetében ma már jelentős mennyiségű bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin II receptor 1 antagonisták és a spironolakton csökkentik a BNP-szintet.21,23-26 A β-blokkolók hatására a BNP csökkenése 6-12 hónapos terápia után figyelhető meg.27 Egy kísérleti tanulmány arról számolt be, hogy az NT-proBNP-szint csökkentésére irányított HF-terápia jobb prognózissal jár, mint a klinikai állapot szerinti terápia.28 Nem világos azonban, hogy minden súlyos HF-beteg feltétlenül reagál-e a BNP-t csökkentő terápiára.

A mi vizsgálatunk egyközpontú vizsgálat, más központokban vagy multicentrikus vizsgálatokkal történő reprodukálása az érvényessége mellett szólna. Ezek az eredmények azonban összhangban vannak a korábbi megfigyelésekkel.18-20 Ráadásul különböző témákban, mint például az akut légszomjban szenvedő betegek differenciáldiagnosztikája, az egyes központokban végzett megfigyeléseket később multicentrikus vizsgálatokban validálták.12,29. Mintánkban nagyon idős betegek, >50%-ban nők és ≈20%-ban megőrzött szisztolés funkcióval rendelkező betegek voltak, ami egy valós kórházi HF-populációt reprezentál.

Tudott, hogy a BNP-szint a kezelés hatására ambuláns betegeknél a vizitek között gyorsan, akár 50%-kal is csökkenhet.30 A 6-12 hónapos követés során klinikai javulást mutató betegeknél a BNP-szint 45%-kal csökken.31 Az NT-proBNP-szintek 30%-os ingadozását önkényesen határoztuk meg az értelmezhető ingadozás küszöbértékeként, mivel a kórházi tartózkodás hossza sokkal rövidebb volt, mint az ambuláns látogatások közötti idő, és mivel a biológiai variabilitás alacsonyabb az NT-proBNP meghatározásánál, mint a BNP-nél.32 Ráadásul egy korábbi kis vizsgálatban a legrosszabb prognózisú betegeknél az NT-proBNP-szint 15%-os csökkenést mutatott, míg azoknál a betegeknél, akiknél nem következett be kedvezőtlen kimenetel, a csökkenés >30% volt.33 Mivel ez egyközpontos vizsgálat volt, a mi határértékünk nem extrapolálható, és további vizsgálatokra van szükség a legjobb határérték és a százalékos eltérések azonosításához, amelyek a kórházi HF-betegek bármely csoportjára extrapolálhatók.

Eredményeink összhangban vannak a hipotézisünkkel, és az NT-proBNP újabb lehetséges felhasználási módjára utalnak, amely a neurohumorális aktiváció olcsó, potenciálisan széles körben elérhető markere a HF-ben. Az NT-proBNP által szolgáltatott objektív adatok hasznosak lehetnek az elbocsátási döntés jelenlegi önkényességének csökkentésében és az intenzívebb beavatkozást igénylő betegek kiválasztásában.

Lábjegyzetek