A nefazodon-hidroklorid egy fenilpiperazin antidepresszáns, amelynek hatásmechanizmusa eltér a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekétől. Erőteljesen és szelektíven blokkolja a posztszinaptikus szerotonin (5-hidroxitriptamin; 5-HT) 5-HT2A receptorokat és mérsékelten gátolja a szerotonin és a noradrenalin (noradrenalin) visszavételét. Rövid távú, 6 vagy 8 hetes klinikai vizsgálatokban a nefazodon a placebónál szignifikánsan nagyobb, és az imipramin, valamint a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k), a fluoxetin, a paroxetin és a szertralin által elért javuláshoz hasonló klinikai javulást eredményezett. Úgy tűnik, hogy a nefazodon optimális terápiás dózisa 300 és 600 mg/nap között van. Korlátozott hosszú távú adatok arra utalnak, hogy a nefazodon hatékony a depresszió visszaesésének megelőzésében a legfeljebb 1 évig kezelt betegeknél. Az összevont klinikai vizsgálati eredmények elemzései azt mutatják, hogy a nefazodon és az imipramin hasonló és jelentős javulást eredményez a szorongással és nyugtalansággal kapcsolatos értékelő skálákon a placebóhoz képest súlyos depresszióban szenvedő betegeknél. A rövid távú tolerálhatósági adatok azt mutatják, hogy a nefazodonnak kisebb a nemkívánatos antikolinerg, antihisztaminerg és adrenerg hatásainak előfordulása, mint az imipraminnak. Az SSRI-okkal összehasonlítva a nefazodon kevesebb aktiváló tünetet, káros gasztrointesztinális hatást (hányinger, hasmenés, étvágytalanság) és a szexuális funkcióra gyakorolt káros hatást okoz, de több szédüléssel, szájszárazsággal, székrekedéssel, látászavarral és zavartsággal jár. A rendelkezésre álló adatok arra is utalnak, hogy a nefazodon nem jár kóros súlygyarapodással, görcsökkel, priapizmussal vagy jelentős alvászavarral, és túladagolás esetén viszonylag biztonságosnak tűnik. A nefazodon gátolja a citokróm P450 3A4 izoenzimet, és így számos gyógyszerrel kölcsönhatásba léphet. További hosszú távú és összehasonlító vizsgálatok segítségével pontosabban meg lehet majd ítélni a nefazodon relatív helyét a major depresszió kezelésében. Mindazonáltal a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nefazodon a triciklikus antidepresszánsok és az SSRI-k érdemi kezelési alternatívája a major depresszióban szenvedő betegeknél.