BEVEZETÉS
A szívelégtelenség a fejlett világban a kórházi kezelés és a halálozás gyakori oka. Az ebben a szindrómában szenvedő betegek diagnózisának és ellátásának javítása nagymértékben befolyásolhatná az ezzel összefüggő halálozást és az egészségügyi költségeket. Ennek fényében bizonyos natriuretikus peptidek plazmakoncentrációjának ismerete igen hasznos lehet a szívelégtelenség diagnózisában.1
A szív endokrin funkcióját több mint 20 évvel ezelőtt a pitvari natriuretikus peptid (ANP) felfedezésével igazolták. Ez vezetett végül a kardiovaszkuláris homeosztázisban szerepet játszó peptidek családjának (a natriuretikus peptidcsalád) leírásához, amelynek tagjai hasonló szerkezetűek, de eltérő genetikai eredetűek. Ezek a peptidek elősegítik a natriurézist és a diurézist, vazodilatátorként működnek és antimitogén hatással vannak a kardiovaszkuláris szövetekre.2 E család két tagja, az ANP és az agyi natriuretikus peptid (BNP) elsősorban a szív által szekretálódik a szívizom térfogattúlterhelés által kiváltott megnyúlására vagy a hipertrófiára adott válaszként3. Az endokrinológiailag aktív C-terminális peptidek–ANP és BNP–és N-terminális prohormon fragmentumaik megtalálhatók a plazmában.
A natriuretikus peptidek független markerként is hasznosak a rizikóstratifikációban. E peptidek megnövekedett vérszintjét regisztrálták pangásos szívbetegségben és akut myocardialis infarktusban (AMI), ami arra utal, hogy szerepet játszanak ezen állapotok patofiziológiájában.4-6
A magas vérnyomás az idősek több mint felét érinti, és a prevalencia az életkor előrehaladtával tovább nő.7 A magas vérnyomás a pangásos szívbetegség kialakulásának fokozott kockázatával jár együtt, és a bal kamra hipertrófiájában vagy krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél sokkal nagyobb a halálozás kockázata.8 A magas vérnyomás növeli az agyi érkatasztrófa, a koszorúér-betegség, a végstádiumú vesebetegség és a halálozás kockázatát is.7 Az emberek többsége tudja, hogy fontos a vérnyomásuk ellenőrzése, de kevesen teszik ezt meg. A problémához kapcsolódó morbiditás és mortalitás ezért továbbra is magas. A magas vérnyomás megelőzésével, kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó közös nemzeti bizottság hetedik jelentésében, valamint a WHO-International Society of Hypertension9 ajánlásai a háziorvosok számára a magas vérnyomás ellenőrzésére vonatkozó legfrissebb iránymutatásokat, valamint a magas vérnyomás megelőzésére, kimutatására, értékelésére és kezelésére vonatkozó információkat tartalmaznak. Hasonló információkat közölnek a hozzá kapcsolódó morbiditással kapcsolatban is.
Az N-terminális agyi natriuretikus peptid (NT-proBNP) emelkedett plazmakoncentrációja fokozott falfeszültséggel jár együtt, és a magas vérnyomás az utóbbi gyakori oka a bal kamrában (LV).10 Jelen tanulmány az NT-proBNP plazmakoncentrációját vizsgálja szívelégtelenség diagnózisával rendelkező és nem rendelkező betegeknél, a magas vérnyomás hatásának értékelésére tett kísérletet. A vizsgálati populációt a szívelégtelenségben szenvedő betegek közül választottuk ki, tekintettel arra, hogy nagy valószínűséggel szenvednek szívelégtelenségben, annak érdekében, hogy értékeljük az NT-proBNP használatát e szindróma diagnózisában az általános populációban.
PATIENTUMOK ÉS MÓDSZEREK
Vizsgált populáció
A betegeket a PANES11 tanulmány adatbázisából (Prevalencia de Angina de Pecho en España–The Prevalence of Angina in Spain study) toboroztuk. A kiválasztott személyek – mindannyian nehézlégzéssel – a Valenciai Közösségből (Kelet-Spanyolország: Castellón, Valencia és Alicante tartományok) érkeztek. Az adatbázisban szereplő összesen 999 beteg élt ebben a régióban, akik közül 432-en nyilatkoztak arról, hogy valamilyen fokú nehézlégzésben szenvednek (miután részletes szóbeli magyarázatot kaptak a tünetekről). Mind a 432 beteget eredetileg a saját kórházukba utalták be (összesen 10 beteg vett részt a vizsgálatban), közülük 215 beleegyezett, hogy részt vegyen a vizsgálatban. Mindannyian vérvételen és echo-Doppler-vizsgálaton estek át, és kitöltöttek egy speciális kérdőívet, amelyben megkérdezték, hogy diagnosztizáltak-e már valaha magas vérnyomást9 és milyen típusú gyógyszert írtak fel nekik. Minden páciens vérnyomását is megmérték (a későbbi számításokhoz); azokat, akik megfeleltek a magas vérnyomás diagnosztikai kritériumainak, magas vérnyomásúnak tekintették.
A vizsgálati protokollt az egyes központok megfelelő felülvizsgálati bizottságai vagy etikai bizottságai hagyták jóvá. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatban meghatározott, az embereken végzett kísérletekre vonatkozó klinikai gyakorlati irányelvekkel és etikai normákkal összhangban végezték. Minden beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését adta a részvételhez. A vizsgálat végén 202 betegről álltak rendelkezésre teljes körű adatok.
A fő diagnosztizált kardiológiai betegségek a következők voltak: ischaemiás szívbetegség (n=31), billentyűbetegség (n=7), dilatatív kardiomiopátia (n=3) és veleszületett szívbetegség (n=1). Hetvenkét betegnél magas vérnyomást diagnosztizáltak és kezeltek (58% angiotenzin konvertáló enzim gátlóval, 42% kalciumantagonistával, 32% diuretikummal és 11% béta-blokkolóval). E betegek 63,7%-a monoterápiában részesült, 33,4%-uk 2 gyógyszert kapott, 2,9%-uk pedig 3-t. Ezenkívül minden beteg funkcionális osztályát a New York Heart Association (NYHA) kritériumai szerint határozták meg (1. táblázat). Harmincegy betegnél cukorbetegséget állapítottak meg, 37 betegnél pedig egyéb betegséget diagnosztizáltak. A vizsgálatot befejező 202 beteg közül 73 volt elhízott (testtömegindex >30 kg/m2).
Az NT-proBNP-szintek elemzése
A vérmintákat (EDTA-ban) vénapunkcióval vettük, miután a betegek legalább 30 percig fekvő helyzetben feküdtek. A mintákat Eppendorf-csövekben centrifugálással szétválasztottuk a komponens frakciókra, mielőtt a laboratóriumba szállítottuk volna elemzésre. Az NT-proBNP koncentrációját az EDTA-plazmában két példányban (és vakon) határoztuk meg in vitro immunoenzimatikus analízissel egy ELISA-kit (Roche Diagnostics) segítségével;12 az eredményeket pg/ml-ben fejeztük ki (mérési tartomány 0-2069 pg/ml).
Echokardiográfiás vizsgálat
A vizsgálat ezen részét több standard echokardiográfiás rendszerrel végeztük (a 10 résztvevő kórházban rendelkezésre álló). Mindegyik 2,5 MHz-es transzducerrel volt felszerelve. A képeket és a Doppler-nyomokat videoszalagra rögzítették központi elemzés céljából (vakon a többi vizsgálat eredményére).
Minden kétdimenziós képet, a Doppler-spektrumot és a színes Dopplert számítógépes rendszerrel (EcoDat; Software Medicina S.A.) elemezték. Az egyes Doppler-változók átlagértékeit minden betegnél 4 szívciklusra számoltuk ki.
A mitrális billentyű áramlási terjedési sebességét (Vp) a korábban leírtak szerint határoztuk meg,13 a 45 cm/s értéket használva a diasztolés diszfunkció diagnózisának határértékeként. A transzmissziós áramlási sebesség A és E hullámait impulzusdopplerrel mértük , és kiszámítottuk az E/A arányt. A terület-hossz módszerrel kiszámították az ejekciós frakciót (EF) (100x(/vég diasztolés térfogat). A szisztolés diszfunkció határértékét 50%-ban határoztuk meg.14 A bal kamra tömegét a korábban leírtak szerint határoztuk meg15.
A Vp intraobserver és interobserver variabilitása 7,2±8,0%, illetve 8,0±8,0% volt (az abszolút különbség osztva az összes mérés átlagértékével).
Statisztikai elemzés
Az eredményeket átlag ± standard eltérés (SD) értékben fejeztük ki, kivéve az NT-proBNP-t (nem szimmetrikus eloszlás), amelyet a medián plusz a tartományként fejeztünk ki. A betegek két csoportját különböztették meg: a magas vérnyomás diagnózisával rendelkezőket és a magas vérnyomás diagnózisa nélkülieket. A folytonos, normális eloszlású változók összehasonlítására a független mintákra vonatkozó Student t-tesztet használták. A Fisher-féle egzakt tesztet a minőségi független változók összehasonlítására használták. A Mann-Whitney U-tesztet használtuk a magas vérnyomású és a nem magas vérnyomású betegek NT-proBNP-értékeinek összehasonlítására.
Amikor a szisztolés – és később a diasztolés – diszfunkcióval rendelkező betegeket kizártuk, ismét a Mann-Whitney U-tesztet használtuk a magas vérnyomású és a nem magas vérnyomású betegek NT-proBNP-szintjeinek összehasonlítására.
Minden statisztikai számítást a Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois) segítségével végeztünk. A szignifikanciát P
eredmények
A teljes populációra vonatkozóan az NT-proBNP, a Vp, az EF és az LV tömegindex átlagos értékei 88 (0-2586) pg/ml, 60±19 cm/s, 63±8% és 112±47 g/m2 voltak.
A valamilyen szívproblémát diagnosztizáló betegek megoszlása a hipertóniás és nem hipertóniás csoportokban a következő volt: ischaemiás szívbetegség–hipertóniás 48%, nem hipertóniás 52%–, billentyűbetegség–hipertóniás 43%, nem hipertóniás 57%–, dilatatív cardiomyopathia–hipertóniás 33%, nem hipertóniás 67%–; 1 magas vérnyomású betegnél veleszületett szívbetegséget diagnosztizáltak. A klinikai és echokardiográfiás vizsgálatok szerint a betegek 50%-ának nem szív eredetű dyspnoe-ja volt.
A magas vérnyomást diagnosztizáló betegeknél (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV tömegindex=127±45 g/m2) magasabb NT-proBNP-szintet találtak, mint a normál vérnyomásúaknál (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV tömegindex=105±47 g/m2): 123 pg/ml a 77 pg/ml-hez képest; P
Amikor kizárták a bal kamra szisztolés diszfunkciójában (EF50%) szenvedő betegeket, és összehasonlították a hipertóniás és nem hipertóniás betegeket (hipertóniás betegek: n=65, Vp=59±19 cm/s; nem hipertóniás betegek n=114, Vp=63±19 cm/s), a magas vérnyomású betegeknél ismét magasabb NT-proBNP-szintet találtak (119 pg/ml a nem hipertóniás betegek 72 pg/ml-jéhez képest; PP=NS).
A hipertóniás és nem hipertóniás betegek NT-proBNP-szintjeinek összehasonlítása az etiológiai csoport tekintetében azt mutatta, hogy a kardiológiai diagnózis nélküli, de magas vérnyomással rendelkezők (n=52) magasabb plazma NT-proBNP-szintet mutattak, mint a normál vérnyomásúak (n=108) (34 pg/ml a 19 pg/ml-hez képest; P P
A billentyűbetegségben szenvedő betegeknél (n=7) a hipertóniás betegek átlagos NT-proBNP-szintje 228 (125-316) pg/m volt, míg a normál vérnyomásúaké 50 (28-84) pg/mL (P P P
Az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél (n=31) nem mutatkozott szignifikáns különbség az NT-proBNP-szintekben a magas vérnyomásúak és a nem magas vérnyomásúak között.
A dilatatív kardiomiopátiában szenvedő betegek kis száma (n=3) miatt nem lehetett ilyen összehasonlításokat végezni.
DISZKURZUS
A natriuretikus peptidrendszer akkor válik a legaktívabbá, amikor kamrai diszfunkció áll fenn. Nemrégiben megerősítést nyert, hogy a vizsgált neurohormonok közül a kardiális natriuretikus peptidek a legjobb előrejelzői a morbiditásnak és mortalitásnak AMI-s betegeknél (ha a szubakut fázisban mérik), valamint krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.2,16 Ezek a peptidek kiváló negatív prediktív erővel rendelkeznek, különösen a magas kockázatú betegeknél. A BNP-értékek emelkedése elegendő ahhoz, hogy további vizsgálatokat indokoljon.2 Ezenkívül a natriuretikus peptidek hasznosak a terápia irányításában és a betegség lefolyásának nyomon követésében szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A szívelégtelenség és a miokardiális infarktus tekintetében a kockázati rétegzésben is alkalmazhatók.2,17 Az NT-proBNP magas plazmaszintjei a fokozott falfeszültséggel is összefüggnek (amely közvetlenül összefügg a kamrai nyomással) –és a magas vérnyomás a bal kamrai falfeszültség növekedésének gyakori oka.10 A magas vérnyomás az idősek több mint felét érinti, és előfordulása az életkor előrehaladtával tovább nő.7 Mivel a szívelégtelenség és a magas vérnyomás gyakran együttesen fordul elő, ez a tanulmány az NT-proBNP plazmakoncentrációját vizsgálta a nehézlégzésben szenvedő populációban; a magas vérnyomás diagnózisával rendelkező és nem rendelkező betegeket hasonlították össze, tekintettel a lehetséges eredmények klinikai és epidemiológiai jelentőségére.
Az eredmények azt mutatják, hogy a plazma NT-proBNP szintje magasabb a magas vérnyomással rendelkező betegeknél, mint azoknál, akiknél nem állt fenn ilyen diagnózis. A szívbetegségben szenvedő betegek megoszlása a hipertóniás és a nem hipertóniás betegcsoportok között hasonló volt. Mivel a szisztolés diszfunkció fokozott NT-proBNP-szintekkel jár együtt,18 ezeket a betegeket kizárták az elemzés második szakaszából, és azt találták, hogy a hipertóniás betegeknél még mindig magas volt a peptid szintje. A harmadik lépésben a diasztolés diszfunkcióban szenvedő betegeket (a magas NT-proBNP-szint másik lehetséges oka – lásd Lubian és munkatársai19) kizárták az elemzésből.13 Lubian és munkatársai19 megnövekedett NT-proBNP-szintet találtak a diasztolés diszfunkcióban szenvedő, de normális szisztolés funkciójú betegeknél, de a hipertóniás és nem hipertóniás betegek közötti különbségek eltűntek. Ez azt mutatja, hogy a jelen hipertóniás betegeknél a peptid szintje a diasztolés funkció változása miatt emelkedett. Más szóval, az NT-proBNP-szintek a nehézlégzésben és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél valószínűleg a diasztolés diszfunkció miatt emelkednek.20,21
A diasztolés diszfunkció leírására számos Doppler-indexet használnak, de a jelen munka a 45 cm/s-os Vp-t vette a diasztolés diszfunkció határértékének (García és munkatársai13 által leírtak szerint). Más indexekkel ellentétben a Vp jól ismert Doppler-változó, amely a bal kamrai diasztolés diszfunkcióhoz kapcsolódik.22 Továbbá a Vp tükrözi a relaxáció, a tágulékonyság és a merevség változásait, és ingadozásai egyidejűleg zajlanak más változók változásaival (2. táblázat). Ráadásul a jelen munkában a Vp-eredmények nagyon jól reprodukálhatóknak bizonyultak.
Az EF tekintetében az 50%-os szintet használtuk a szisztolés diszfunkció határértékeként: a szakirodalom szerint ez az érték 14. Bár a rögzített átlagos EF elfogadható volt, nem szabad elfelejteni, hogy a betegeknek csak körülbelül 50%-ánál volt szív eredetű légzési zavar, és a fennmaradó betegek nyilatkozatait nem lehetett megerősíteni, amikor specifikus vizsgálatokat (NYHA) végeztünk. Továbbá, bár a klinikai gyakorlatban az EF-et abszolút értékként használják (annak ellenére, hogy a bal kamrai szisztolés diszfunkció diagnózisában ki kell választani egy határértéket), kétségtelen, hogy ez egy relatív érték minden egyes szív esetében, és hogy a beteg EF-jének kis mértékű csökkenése (a korábbi mérésekhez képest) szisztolés diszfunkcióként értelmezhető. Az idős betegek általános populációjában (mint például a jelen vizsgálatban részt vevő betegek) a szisztolés és a diasztolés funkcióban egyaránt előfordulhatnak változások. Ez a tünetek súlyosságának változásához vezethet anélkül, hogy ez tükröződne a nyugalmi EF-mérésekben.23
Az NT-proBNP-szintek rögzítésére használt berendezés első generációs volt, és az eredmények 0-2586 pg/ml közötti széles tartományt mutattak. Az alsó kimutatási határ lehet, hogy nem volt elég érzékeny — ezért a 0 pg/ml-es értékek. Mindazonáltal ezek az eredmények azt mutatják, hogy az értékek összhangban vannak a jól validált Doppler-indexekkel, és a statisztikai elemzés alátámasztja az eredményekből levont következtetéseket. Az általános populációban az egyik csoportot a másikra szuperponáló tartomány értékei nem léteznének, ha egyéni betegről lenne szó.
A nem hipertóniás betegek esetében, akiknek EF>50 és Vp >45 cm/s volt, az NT-proBNP-értékek 0-997 pg/ml között mozogtak–a vártnál magasabb értékek. Ennek oka lehet a mitrális vagy aorta regurgitáció egyes betegeknél, akiknek még jó a kamrafunkciójuk, de megnövekedett bal kamrai térfogatot mutatnak.24,25
Az alkalmazott statisztikai elemzés ideális esetben kétirányú ANOVA lett volna, amelyben a magas vérnyomás jelenlétének vagy hiányának hatását vizsgálták volna a szisztolés vagy diasztolés diszfunkció megjelenésére.26 Optimális körülmények között a kapott eredmények erőteljesebbek lettek volna. Mivel azonban az eloszlás nem volt normális, a kétirányú ANOVA nem volt lehetséges, ezért a fent leírt eljárást választottuk.
Összefoglalva, ez a munka azt mutatja, hogy az általános populációban a hipertóniás alanyok NT-proBNP-szintje magasabb, mint a normál vérnyomásúaké. Ez a különbség akkor is fennmarad, ha a szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeket kivesszük az elemzésből. Ha azonban a szisztolés és a diasztolés diszfunkció jeleit egyaránt mutató betegeket eltávolítjuk, nem tapasztalunk szignifikáns különbséget a hipertóniás és a nem hipertóniás betegek között. Az a tény, hogy az NT-proBNP-szintek magasabbak voltak a nehézlégzéses hipertóniás populációban (nagyrészt a diasztolés funkció változásai miatt), zavart okozhat, ami csökkentheti az NT-proBNP specificitását a szívelégtelenség diagnózisában. Ezeket az eredményeket figyelembe kell venni azokban a klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban, amelyekben szívelégtelenségben és magas vérnyomásban szenvedő betegek vannak. A jelen vizsgálat alapul szolgálhat az NT-proBNP-szintek használatához a magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésének és monitorozásának ellenőrzésében.
A teljes angol nyelvű szöveg elérhető: www.revespcardiol.org
LEÍRÁSOK
NT-proBNP: N-terminális pro-agyi natriuretikus peptid.
PANES: az angina angina prevalenciája Spanyolországban tanulmány (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: bal kamra.
Vp: mitrális billentyű áramlási terjedési sebessége.
EF: ejekciós frakció.
E/A: E és A hullámok aránya a transzmissziós áramlási sebességben.
Ezt a projektet a Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, FIS 01/0943 projektje finanszírozta.
A projektet a Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III finanszírozta.