4. Megbeszélés
A metasztatikus prosztatarák kezelésére négyféle androgéndeprivációs terápia (ADT) létezik, beleértve az egyszerű orchidectomiát, az LHRH agonistákat, az antiandrogéneket és a gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) antagonistákat.16 Ezek közül elsősorban az LHRH-agonistákat tekintik az ADT első vonalbeli terápiájának, mivel az 1980-as évek elején vezették be.17 Az ADT prosztatarák mechanisztikus szemléletében az ADT-ben részesülő betegeknél fontos kérdés a tesztoszteron optimális kontrollja.18 Bár ezek a szerek a sebészi kasztráció alternatív terápiás módját jelentik, hasonló általános túlélési előnyökkel, a betegek jelentős részénél kritikus hátrányt jelent a szuboptimális tesztoszteron kontroll.18, 19, 20, 21, 22, 23 Oefelein és munkatársai21 például arról számoltak be, hogy az LHRH-agonistákkal kezelt prosztatarákos (PCa) betegek 13%-ánál nem sikerült elérni a tesztoszteron kasztrát szintet (20 ng/dl). Morote és munkatársai23 keresztmetszeti vizsgálatában az LHRH-agonistával kezelt előrehaladott PCa-betegek körülbelül 11%-a nem érte el végül a kasztrált tesztoszteronszintet. Ebben a tekintetben egyes betegeknél, akiknél a betegség az LHRH-agonistákkal történő kezdeti kezelést követően visszaesett, a klinikai és biokémiai válaszok jelentősen mutathatnak a sebészi kasztrációra. Egy közelmúltbeli esetismertetés például azt mutatta, hogy két LHRH-agonistákra rezisztens CRPC-beteg jó választ mutatott a kétoldali orchiectomiára, ami a szérum PSA-értékének csökkenését és klinikai javulást eredményezett24. Ugyanakkor még mindig kevés bizonyíték van a sebészi kasztráció lehetséges előnyeire a gyógyszeres kasztrációra rezisztens betegek esetében.
A jelen vizsgálatban az egyik legfontosabb megfigyelés az volt, hogy a válaszadó csoportban (a betegek kb. 50%-a) a kétoldali orchiektómia után a docetaxel-kezelés időbeli késleltetése a PSA csökkenő mintázatát mutatta a nem válaszadó csoporthoz képest. Ez azt jelenti, hogy a sebészi kasztráció hatékony lehet a betegség állapotának ellenőrzésére egyes CRPC-betegeknél, akik rezisztensek a kezdeti ADT-re. A mi eredményeinkhez hasonlóan lehetséges hipotézisek magyarázzák a sebészi kasztráció jótékony hatását a kezdeti ADT-re refrakter betegeknél. Először is, az LHRH-agonistákkal szemben rezisztens betegek egy része a hypothalamo-hipofízis-gonád tengely ismeretlen mechanizmusai révén nem éri el a kasztrált tesztoszteronszintet megfelelő kezelési időtartam után.13 Másodszor, más, LHRH-agonistákkal szemben rezisztens betegeknél a szérum tesztoszteronszintje definíció szerint kasztrációs szintre csökkent; a tesztoszteron azonban nem csökkenthető elég alacsonyra a klinikailag hormon-refrakter állapotok alatt. Ezért a szérumtesztoszteron elégtelen csökkenése az alacsony szérumtesztoszteronszint ellenére felszabályozhatja az androgénreceptor és célgénjeinek expresszióját, és végül stimulálhatja az onkogén jelátviteli útvonalakat.25 Harmadszor, a hormonkezelés által kiváltott atrófiás herékben a maradék Leydig-sejtek funkcionális egységként működhetnek, amelyek felelősek a tesztoszteron újbóli megjelenéséért és az LHRH-agonista terápia kudarcáért. Valóban, a Leydig-sejtek hiperpláziája rossz prediktív jel volt az LHRH-agonistákra adott kezelési válaszra vonatkozóan Olaopa és munkatársai vizsgálatában.24 Megjegyezték, hogy két beteg jelentős választ mutatott a Leydig-sejtek ablációját célzó kétoldali orchiectomiára, míg egy beteg, akinek kis mennyiségű Leydig-sejtje volt, rossz választ mutatott a sebészi kasztrációra.24
Egy másik fontos megfigyelés volt, hogy a válaszadó populáció a szérum tesztoszteronszintjének csökkenő mintázatát mutatta a kétoldali orchiectomiát követően, míg a nem válaszoló populáció a sebészi kasztrációt követően is felfelé irányuló tendenciát mutatott. Mivel mind a válaszadók, mind a nem válaszadók tesztoszteronszintje 20 ng/dl-nél alacsonyabb volt a kezdeti ADT után, a korábban leírt, a szuboptimális kasztrációs szintekkel és a Leydig-sejtek hiperpláziájával kapcsolatos hipotézisek nem magyarázhatják az eredményeket. Ehelyett Mostaghel és munkatársai26 a közelmúltban azt javasolták, hogy az intraprosztatikus androgének és célgénjeik expressziója lehet a lehetséges mechanizmusa a kasztrált szérum tesztoszteronszintek ellenére a gyógyszeres ADT-re adott elégtelen válaszoknak. Vagyis a szérumtesztoszterontól függő orvosi kasztráció nem képviselheti teljes mértékben a ráknak otthont adó prosztataszöveten belüli androgénstátuszt. Feltételezésük szerint az intraprosztatikus tesztoszteron szuboptimális csökkentése és az androgén által szabályozott gének ebből következő aktiválódása miatt a prosztatarákos sejtek alkalmazkodni tudnak az alacsony tesztoszteronszintű mikrokörnyezetben való túléléshez.26 Gregory és munkatársai27 azt is felvetették, hogy a prosztatarákos sejtek metabolikus adaptációja hozzájárulhat a hormonális kezelésekkel szembeni rezisztenciához, ezért a tumoros androgénaktivitást jelentősen visszaszorító terápiás stratégiára lenne szükség.27 Ebben az összefüggésben úgy véljük, hogy a sebészi kasztráció potenciális terápiás lehetőségnek tekinthető a docetaxel-kezelést megelőzően olyan metasztatikus CRPC-betegeknél, akik rezisztensek a kezdeti ADT-re, különösen kasztrált szérum tesztoszteronszint esetén. Ahhoz, hogy ezeknél a betegeknél a sebészi kasztrációval optimális klinikai hatékonyságot érjünk el, új eszközöket kell kifejleszteni az intraprosztatikus androgénstátusz mérésére a megfelelő betegek kiválasztásához.
A jelen vizsgálat több kritikus korlátját is el kell ismernünk. Először is, vizsgálatunk retrospektív jellegű, kis esetszámmal. Másodszor, nem tudunk patológiai adatokkal szolgálni a Leydig-sejtek vagy az intraprosztatikus androgén státuszának molekuláris szintű bemutatására a célgénekkel együtt. Végül, nem tudjuk egyértelműen megmagyarázni a kétoldali orchiectomia kezelésre adott válaszok között megfigyelt heterogenitást a válaszadók és a nem válaszadók között. Mindazonáltal vizsgálatunk rávilágít a kétoldali orchiektómiával végzett sebészi kasztráció klinikai hatékonyságára néhány CRPC-betegnél, akik rezisztensek a kezdeti ADT-re, és megadja e jelenségek lehetséges mechanizmusait.
Összefoglalva, a statisztikai elemzéshez szükséges korlátozott betegszám ellenére eredményeink ismét rávilágítanak a szisztémás kemoterápiát megelőző kétoldali orchiektómiával végzett sebészi kasztráció klinikai előnyeire néhány CRPC-betegnél a kezdeti hormonkezelés után. További, nagy esetszámú szövettani elemzésre van szükség előzetes eredményeink alátámasztásához.