A primer cutan blastomycosis mint az akut légúti distressz szindróma oka | Minions

Discussion

A B. dermatitidis egy gombás kórokozó, amely bármely emlős gazdaszervezetet érinthet. Gyakori tüdő- és bőrmikózis, amellyel a Mississippi és az Ohio folyó medencéjéhez közeli délkeleti államokban, valamint a Nagy-tavakkal határos középnyugati államokban és kanadai tartományokban élő embereknél találkozhatunk.1,2 A B. dermatitidis fertőzés Gilchrist-kórként ismert, nevét a Johns Hopkins patológusáról kapta, aki 1894-ben elsőként írta le a betegséget. A betegséget chicagói betegségnek is nevezték az onnan származó korai esetjelentések miatt.15

1951-ben Schwarz és Baum hangsúlyozta, hogy az embernél a bejutási kapu a légutak, nem pedig a bőr, ahogy korábban hitték.19 Felfedezték, hogy a fertőzés a szervezet aeroszolizált konídiumainak belégzésével történik, amelyek a fás területek meleg, nedves, szerves törmelékben gazdag talajában nőnek.4,20 A belégzés után a konídiumok élesztőgombává alakulnak át, amelyek vastag sejtfalukkal ellenállást biztosítanak a fagocitózissal szemben, lehetővé téve a gyors növekedést, a nem tokos granuloma kialakulását és a terjedést lehetővé tevő intenzív gyulladásos reakció kialakulását. A blastomycosis extrapulmonális helyei közé tartozik a bőr (20-40%), a csontok (10-25%), a prosztata és az urogenitális szervek (5-15%), valamint a központi idegrendszer (5%).3, 21-29

A mérföldkőnek számító felfedezés óta széles körben elfogadott, hogy a cutan blastomycosis legtöbb esete a primer tüdőfertőzés hematogén terjedését követően alakul ki, még nyílt tüdőbetegség hiányában is.30 A másodlagos bőrfertőzés legtöbb esete esetében a mellkasi röntgenfelvételen nincs társuló tüdőlelet.31-33 Az elsődleges bőr blastomycosis traumás inokulációs eseményként is kialakulhat, de ritkán fordul elő szisztémás terjedés bőrelváltozásból.34

A blastomycosis fertőzésben szenvedő betegek között nincs megállapított közös kapcsolat az alapbetegség, immunszuppresszió, életkor, nem, foglalkozás vagy egyéb tényezők tekintetében. Több epidemiológiai vizsgálatban azonban a blastomycosisban szenvedő betegek többsége férfi volt, akik immunkompetensek voltak.35 A férfi prevalencia valószínűleg a mezőgazdasági munkák és az endémiában végzett fizikai munka során végzett foglalkozási expozíciót tükrözi.15,23,36 Számos beszámoló jelent meg olyan betegekről, akik endémiás területeken éltek, és gyakran vettek részt a szabadban végzett erdei tevékenységekben. Az irodalomban számos eset hívja fel a figyelmet a vadászok és vadászkutyáik egyidejű blastomycosis-fertőzésére.37-39

A blastomycosis változatos klinikai megjelenése a szubklinikus tünetmentes fertőzéstől a súlyosabb, akut légzési elégtelenséggel járó disszeminált fertőzésig terjed.40 A fulmináns lefolyás mind immunkompetens, mind immunhiányos gazdáknál előfordulhat. Az extrapulmonális blastomycosis leggyakoribb megjelenési formája a bőrelváltozás, de jelentkezhet bőrsérülést követően is, amely a gombát a bőrbe juttatja. A bőrbetegségben szenvedő, de tüdőbetegségre utaló jeleket nem mutató beteg esetében a jelenlegi koncepciók alapvetően tüdőfertőzést feltételeznek, vagy olyan fertőzést, amely spontán lezajlott. A sejtes immunitást tekintik a fő protektív tényezőnek a progresszív betegség megelőzésében.41 A szisztémás mikózist okozó más gombáktól eltérően a B. dermatitidis csak kis számú immunhiányos, például HIV-fertőzött betegnél bizonyult jelentősnek42,43.

A blastomycosis bőrmanifesztációi gyakran nagyon feltűnőek, ezért a kezdeti esetekről elsősorban bőrgyógyászati esetként számoltak be.2,3 Az elváltozások gyakrabban fordulnak elő az arcon, a nyakon és a végtagokon, és papulák, pustulák vagy bőr alatti csomók formájában kezdődnek. A tipikus elváltozások verrucusos plakkok vagy bőrfekélyek, gyakran jellegzetes liláskék halóval, amelyek gennyesedhetnek és spontán lefolyhatnak, mély bőrfekélyeket képezve. Az elváltozások könnyen összetéveszthetők a pyoderma gangrenosummal, a laphámrákkal és más krónikus bőrfertőzésekkel, mint például sporotrichosis, nocardiosis, atípusos mycobacteriosis, tularemia, anthrax vagy leishmaniasis.22-24

Bár a cutan blastomycosis leggyakrabban másodlagos disszemináció, dokumentáltak önfertőzést is. Wilson és munkatársai cikkében16 négy esetet dokumentáltak – három esetet boncolás során véletlenül szerzett bőrszúrás következtében, egyet pedig egy patológusnál, aki gombákkal dolgozott, és véletlenül észrevett egy indolens tályogot a bal csuklóján, amely a kiürítés után papulaként, központi kráterrel tartósan fennmaradt. A B. dermatitidis-t az elsődleges elváltozásból vett genny mikroszkópos vizsgálatával mutatták ki, és később tenyésztéssel nyerték ki. Minden esetet helyi sebellátással kezeltek, és egyik sem vezetett disszeminált betegséghez.16,44

Gray és Baddour17 összefoglalta a publikált beoltási eseteket, és megállapította, hogy az elváltozások fizikális vizsgálata nem képes megkülönböztetni az elsődleges bőrfertőzést a disszeminált elváltozástól. Az elváltozások nem voltak specifikusak, és változatosan írták le őket: verrucusos, noduláris, papuláris és chancreform.17 Alternatívaként Rutland és Horenstein azt javasolta, hogy a beoltott blastomycosis gyakran jár fájdalmas lympadenopathiával, induratio és chancreképződéssel, valamint spontán gyógyulással – klinikai jellemzőkkel, amelyek segíthetnek megkülönböztetni az elsődleges beoltást a tünetmentes disszeminációtól.45

A tüdőblasztomikózis kevésbé ismert, mint a bőrön át terjedő forma.46 A betegek akut vagy krónikus tüdőgyulladással, lázzal, köhögéssel, súlyvesztéssel, éjszakai izzadással és hemoptízissel jelentkezhetnek, amely nem reagál az empirikus antibiotikumokra. A mellkasi röntgenfelvételek gyakran mutatnak diffúz intersticiális infiltrátumokat, amelyekből hiányzik a cardiomegalia, a pleurális folyadékgyülem és az érrendszeri redisztribúció; bár gyakran nehéz megkülönböztetni ezeket a jellemzőket a kardiogén tüdőödémától.47 Az esetek kevesebb mint 10 százalékában a blastomycosis fulmináns lefolyású, láz, hidegrázás és légszomj formájában jelentkezik, ami ARDS-hez vezethet.6-9 A betegek gyakran a felvételt követő néhány napon belül lélegeztetőgépes segítségre szorulnak.

Meyer és munkatársai6 egy 57 éves férfiról számoltak be, aki a jobb könyökében fájdalom és duzzanat jelentkezett. A kórházi kezelés második napján nagyszámú, széles bimbós élesztőgomba-formát azonosítottak a légcsőszekréció nedves preparátumán, és AmB-kezelés következett. A súlyos tachypnoe és hypoxaemia 50 napig gépi lélegeztetést igényelt. A beteg felépülése lassú és bonyolult volt, de 75 napos kórházi kezelés után hazaengedték.6 Számos tanulmány kiemeli a blastomycosis terjedése következtében kialakuló ARDS rendkívül magas mortalitását.35,48

A blastomycosis diagnózisának leggyorsabb módja a bimbós élesztőgombák kimutatása 10%-os KOH preparátumon, Gomori-festéssel, periodikus savas-Schiff-festéssel vagy Papanicolaou-kenettel szöveti biopsziás mintákból, légcsőaspirátumból, bronchoalveoláris lavage folyadékból vagy köpetből.15,22,49,50. A B. dermatitidis 8-15 µm átmérőjű, egyedi vagy bimbós gömb alakú sejtek formájában jelenik meg, vastag sejtfalakkal és olyan leánysejtekkel, amelyek közel akkorák, mint az anyasejt a szétválás előtt.1,51. A KOH-készítményeket szöveti citológiai elemzésnek vagy szobahőmérsékleten Sabouraud-dextróz agaron történő gombakultúrának kell követnie.34 Ez utóbbi a legpontosabb diagnosztikai módszer, bár az eredmények akár négy hétig is eltarthatnak.46,49,52,53 Több szerző is bizonyította, hogy a minták tenyésztésével magas diagnosztikai hozam érhető el, függetlenül a gyűjtés módszerétől.54,55 Bár a mikroszkópos széles bimbós élesztőgombák gyakran diagnosztikusak, a bőrbiopsziák gombakultúráit mindig el kell végezni, különösen akkor, ha a mikroszkópos vizsgálat negatív vagy nem meggyőző. A blastomycosis bőrpróbája és szerodiagnosztikája jelenleg nagyon korlátozott szerepet játszik a diagnózisban, mivel a más gombákkal való keresztreaktivitás miatt az érzékenység és a specificitás alacsony.33,56,57 A tenyésztéssel igazolt blastomycosis két nagy sorozatában a betegek 85-100%-ának negatív volt a blastomycin bőrpróbája.3 A közelmúltban kifejlesztett, a B. dermatitidis élesztőfázisú antigénjét (A antigén) használó enzimes immunpróba (EIA) érzékenyebbnek bizonyult; használata azonban korlátozott a rossz hozzáférhetőség miatt.49 Klein és munkatársai az antitestek kimutatását komplementkötéssel, immundiffúzióval és EIA-val 9, 28, illetve 77 százalékosnak írták le.40 Így a negatív teszteredmény nem zárhatja ki a blastomycosis diagnózisát, a pozitív teszteredmény pedig további mikroszkópos vagy tenyésztéses vizsgálatot igényel. Klein és Jones izolálta a gomba egy felszíni fehérjét, amely hasznos az antitestek kimutatására a betegeknél egy kutatási környezetben.58

A kután manifesztációkkal jelentkező esetekben a bőrbiopszia szövettani hematoxilin és eozin (H&E) elemzéssel és ezüstfestéssel felfedheti a szervezetet.59-63 A bőrbiopszia szövettani bizonyítékot mutat papillomatosisra, az epidermisz lefelé irányuló proliferációjára intraepidermális mikroabscessusokkal és gyulladásos vagy granulomatosus reakcióra a dermisben.64,65 A hyperplasia és az acanthosis más diagnózisokra utalhat, kivéve, ha specifikus festékekkel gombákat keresünk. A szövettani elváltozások a laphámrák vagy a keratoacanthoma téves diagnózisára késztethetnek.44

A blastomycosis kezelésére különböző gombaellenes gyógyszerek állnak rendelkezésre. Mielőtt a gombaellenes terápia rendelkezésre állt volna, a halálozási arány a disszeminált blastomycosisban szenvedő betegek körében 21-78% volt.63-65 A halálozási arány azonban jelentősen csökkent az AmB 1956-os bevezetése után.66-69 Olyan esetekről számoltak be, amikor a lokalizált blastomycosisban szenvedő betegek spontán, gombaellenes kezelés nélkül gyógyultak meg.4,70 Mindazonáltal az orális gombaellenes szerek váltak az inokulációs vagy pulmonális blastomycosis, az AmB pedig a disszeminált betegség standard kezelésévé.

A blastomycosisban szenvedő beteg megfelelő kezelésének eldöntésekor három tényezőt kell figyelembe venni: a klinikai megjelenést és a betegség súlyosságát, a beteg immunstátuszát és a gombaellenes szer toxicitását.71 Immunkompetens gazdaszervezetben az akut blastomycosis enyhe vagy önkorlátozó lehet, és csak az extrapulmonális disszemináció megelőzése érdekében igényel kezelést. A súlyos tüdőgyulladással vagy ARDS-szel, disszeminált fertőzéssel, illetve az immunhiányos betegeknél agresszív gombaellenes kezelésre van szükség. 2007-ben egy, a blastomycosisban jártas észak-amerikai infektológusokból álló testület ülésezett, hogy a blastomycosis kezelésére vonatkozó iránymutató ajánlásokat dolgozzon ki az egyes gombaellenes szerek több prospektív, multicentrikus kezelési vizsgálatának eredményei alapján (2. táblázat).5

Az intrakonazolt ma már a nem-immunszuppresszív betegeknél a legjobb szernek tekintik.életveszélyes blastomycosisban a flukonazol, vorikonazol és a posakonazol szerepe van a kiválasztott betegeknél.49 1976-ban egy multicentrikus klinikai vizsgálat, amelyben hat hónapon keresztül alacsony dózisú (400 mg/nap) és magas dózisú (800 mg/nap) ketokonazolt alkalmaztak, 79, illetve 100 százalékos gyógyulási arányról számolt be.72-76 A visszaesések aránya azonban gyakoribb volt a ketokonazol (10-14%) után, mint az AmB (4%) után. Ezért a ketokonazollal kezelt betegeknél a kezelés abbahagyása után egy-két évig tartó szoros klinikai követés szükséges.52 A ketokonazollal összehasonlítva az itrakonazol fokozott gombaellenes aktivitással rendelkezik, és a nem disszeminált blastomycosis első vonalbeli terápiája.41,77 Bradsher és munkatársai egy 42 betegből álló, 200 mg/nap dózisú itrakonazollal kezelt kohorsz esetében állapítottak meg sikereket.78 Hat hónapos, 200-400 mg/nap itrakonazol kezelést követően akár 90 százalékos gyógyulási arányról számoltak be.77 Ugyanez a terápia hatékony a primer pulmonális blastomycosis esetében.

A disszeminált blastomycosis esetében az AmB >1g teljes dózisa a betegek 77-91 százalékánál eredményezett visszaesés nélküli gyógyulást, >2g teljes dózisa pedig 97 százalékos gyógyulási arányt eredményezett.49,79,80 Bár kontrollált humán vizsgálatokban nem vizsgálták, a klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az AmB lipid formulái ugyanolyan hatékonyak, mint a dezoxikolát formulák, és kevesebb toxicitással járnak.81-83 Az AmB biztonságosan alkalmazható és ugyanolyan hatékony immunhiányos és terhes gazdaszervezeteknél.

A blastomycosis kezelésében e gyógyszerek alkalmazásának fő korlátozó tényezője az általuk okozott több jelentős mellékhatás és súlyos gyógyszerkölcsönhatás. Az AmB-t veseelégtelenséghez és vérszegénységhez vezető vesefunkció-csökkenéssel, valamint infúzióval összefüggő toxicitásokkal, például lázzal, merevséggel, izomfájdalommal, fejfájással és anafilaxiával hozták összefüggésbe. A ketokonazol hormonális rendellenességeket, jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, életveszélyes ritmuszavarokat, hányingert és hányást, valamint hepatitiszt okoz.2,84,85 Az itrakonazol általában jól tolerálható, bár mellékhatásai közé tartozik a pedális ödéma és a pangásos szívelégtelenség, a hipokalémia, az emelkedett májenzimek, a gyógyszerkölcsönhatások és a torsade de pointes.73,86.-88

Míg a Pneumocystis jirovecii és a Histoplasma capsulatum súlyos tüdőfertőzéseinek kezelésére kortikoszteroidokat ajánlanak, nincs konszenzus a pulmonális blastomycosisban megfigyelhető gazdaszervezeti gyulladásos válasz kezelésében betöltött szerepüket illetően. Lahm és munkatársai89 két olyan tüdőblasztomikózisról számoltak be, amely az 1 mg/ttkg/nap AmB-vel történő kezelés ellenére gyorsan ARDS-be fejlődött. Mindkét esetben metilprednizolon adása (60 mg intravénásan 6 óránként vs. 250 mg intravénásan 6 óránként) a következő 5-7 napban jelentős klinikai javulást eredményezett. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy bár a szteroidok rutinszerű alkalmazása 9. ARDS-ben nem ajánlott, a szteroidok alkalmazása megkezdhető és előnyös lehet a túlzott immunválaszt mutató betegek egy részcsoportjánál. Úgy gondolják, hogy a blastomycosis által kiváltott hiperinflammációs szindróma 10. hozzájárul a klinikai állapotromláshoz és a légzési elégtelenséghez a megfelelő gombaellenes kezelés ellenére.89 Jelenleg nincs ajánlás a kortikoszteroidok 11. alkalmazására a primer bőrgombás betegségben.