Háttér
A rosacea krónikus bőrgyógyászati betegség, amelyet az arc középső részére lokalizált különböző klinikai manifesztációk jellemeznek. Négy altípusa létezik, köztük az erythematotelangiectaticus, a papulopustuláris, a phymaticus és az okuláris rosacea. Az erythematotelangiectaticus rosacea fő jellemzői a tartós telangiectasiák és a központi arc vörössége. A papulopustuláris rosaceát a központi arcot érintő gyulladásos papulák és pustulák jellemzik. Az erre az altípusra jellemző gyulladásos papulák és pustulák mellett a papulopustuláris rosaceában szenvedő betegeknél az erythematotelangiectaticus rosaceára jellemző arcpír és telangiectasiák is előfordulhatnak. A phymaticus altípusra a bőr megvastagodása és a gömbölyded arcvonások jellemzőek. A szem rosacea, amely bőrkiütések hiányában is előfordulhat, az altípusok közül a legritkább, és olyan szemtünetekkel jár, mint a bőrpír és az irritáció. A rosacea általában az 1-es és 2-es Fitzpatrick bőrtípusú egyéneknél figyelhető meg; bár a betegség a sötétebb bőrtípusú egyéneknél is előfordulhat, a gyakorisága jóval alacsonyabb. Leggyakrabban a 30 év feletti nők érintettek, bár a betegség fiatalabb korosztályokban és férfiaknál is előfordulhat.4,5 Sok rosaceás egyén nem kap megfelelő kezelést a tudatosság hiánya, a téves diagnózis és az előírt gyógyszerek be nem tartása miatt.6
A rosacea patogenezise kevéssé ismert. Hozzájáruló tényezők lehetnek az immunrendellenesség, az érrendszeri rendellenesség, a neurogén diszreguláció, a bőr mikroorganizmusainak jelenléte, az ultraibolya (UV) károsodás és a bőrgát diszfunkciója. Az aberrált veleszületett immunválasz a rosacea-betegeknél a toll-like receptor 2 és a mátrix metalloproteinázok fokozott termelődése révén krónikus arcgyulladáshoz és érrendszeri rendellenességekhez vezethet, amelyek elősegítik a citokinek és katelicidin peptidek aktiválódását. Ezt a hipotézist alátámasztják a katelicidin és a kallikrein 5 (KLK5) fokozott alapszintű expressziójának bizonyítékai a rosaceás betegeknél.4 A kationcsatornák tranziens receptor potenciál családján belül két alcsalád – a vanilloid és az ankyrin receptorok – mutat aktivitást rosaceás betegeknél. Amikor ezek a receptorok a rosaceás betegek általánosan azonosított kiváltó okai közül néhány – többek között a hő, a kapszaicin és a gyulladásos állapotok – által aktiválódnak, szenzoros és gyulladásos jelátviteli folyamatokat közvetítenek, amelyek a rosaceához társuló kipirulás és égés formájában jelentkeznek.4 A papulopustuláris rosacea egy 1-es típusú T-helper sejtek által közvetített folyamat, makrofágok és hízósejtek részvételével. Az interleukin (IL)-8 messenger RNS felpregulációja neutrofilek toborzását eredményezi, amelyek klinikailag gyulladásos pustulák formájában jelentkeznek.7
A kután mikroorganizmusok jelenlétét a kután gyulladást kiváltó tényezőként javasolták. A rosacea-betegek 35%-50%-ában a Demodex folliculorum atkaterhelés jelentősen megnövekedett a betegség helyén.3 Ez az összefüggés azonban ellentmondásos, mivel az érintetlen egyének is kolonizálódhatnak Demodex atkákkal.8 A papulopustuláris rosaceában szenvedő betegeknél a Demodex-sűrűség általában magasabb, mint az egészséges bőrű kontrollbetegeknél. Az atka a hámréteg erodálásával a bőrgát megszakadását okozza. Ez viszont bőr túlérzékenységhez vezet, amely visszafordítható, ha a Demodex atka sűrűségét farmakológiai szerekkel csökkentik. A Demodex által kolonizált betegek biopsziás jellemzői közé tartozik a tüsző körüli sűrű limfocita infiltrátum. Ez a gyulladásos válasz megkönnyíti az atka azon képességét, hogy áthaladjon az epidermiszen és elpusztítsa a pilosebaceous egységet. Végül ez az áttörés túlzó immunválaszt serkent, amely a papulopustuláris rosaceára jellemző papulákat és pustulákat idézi elő.9
A betegség kialakulásában és fennmaradásában szerepet játszhat a Staphylococcus epidermidis, a Helicobacter pylori és a Bacillus oleronius. A nem hemolitikus S. epidermidis a normál bőrflóra része. A papulopustuláris rosaceában szenvedő betegeknél azonban az izolátumok béta hemolitikusnak bizonyultak, és így nagyobb valószínűséggel termelnek az immunrendszert stimuláló virulenciafaktorokat.10 Vitatott, hogy a H. pylori szeropozitivitás gyakoribb-e a rosaceás betegeknél.11-13A B. oleronius, amelyet egy papulopustuláris rosaceában szenvedő egyén Demodex atkájából izoláltak, történetesen érzékeny a rosacea kezelésére gyakran használt antibiotikumokra. Ez a megállapítás arra utalhat, hogy ez a baktérium szerepet játszik a rosacea patogenezisében.14 A rosacea elterjedése a napfénynek kitett területeken, valamint a betegség napozással járó súlyosbodásáról szóló jelentések alapján felmerült az az elmélet, hogy az ultraibolya sugárzás is hozzájárulhat a betegség kialakulásához. Az ultraibolya sugárzás növeli a reaktív oxigén specieseket, amelyek viszont stimulálják a gyulladásos citokineket, mint például a KLK 5 és a katelicidin.4 Az erythematotelangiectaticus és papulopustularis rosacea altípusban szenvedő betegeknél fokozott transzepidermális vízveszteség és fokozott reakciókészség mutatkozik a tejsavas csípési tesztre, ami a bőr barrier funkciójának károsodását mutatja.15
A rosacea terápiájában hasznosak az orális gyógyszerek, a lokális gyógyszerek és a fényalapú kezelések. A gyulladáscsökkentő hatású orális antibiotikumok, köztük a doxiciklin, a tetraciklin és a minociklin, óriási hasznosságot mutattak a rosacea terápiájában. E gyógyszerek mindegyike dózis- és koncentrációfüggő antimikrobiális hatással rendelkezik; azonban e gyógyszerek gyulladáscsökkentő hatása alacsonyabb dózisban jelentkezik, mint ami az antibakteriális hatáshoz szükséges. Ez azért előnyös, mert ezeknek a szubantimikrobiális dózisú tetraciklineknek a terápiás előnye a rosacea, egy gyulladásos bőrbetegség kezelésében anélkül érhető el, hogy az antibiotikum-rezisztens baktériumok kialakulásának veszélyét elősegítenék16. Az izotretinoin szintén alkalmazható off-label és alacsony dózisban a rosacea kezelésére.
A rosacea helyi terápiái közé tartozik a metronidazol, az azelainsav, nátrium-szulfacetamid, eritromicin, oximetazolin, kalcineurin-gátlók, mint a pimecrolimus és a takrolimus, permetrin, krotamiton és ivermektin. A metronidazol csökkenti a reaktív oxigénfajokat és a neutrofilok által generált citokinek gátlásával csökkenti az oxidatív szövetkárosodást. Gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatása is van, ami hozzájárulhat hatékonyságához a rosacea terápiájában. A metronidazollal kezelt papulopustuláris rosaceás betegeknél csökkent a papulák és pustulák átlagos száma.17 A metronidazol gél minimális mellékhatásokkal jár, beleértve az alkalmazás helyén jelentkező enyhe kellemetlenséget, de általában jól tolerálható és hatékony a közepesen súlyos és súlyos rosacea kezelésében.18-20 A metronidazol 0,75%-os vagy 1%-os krém napi egyszeri alkalmazása hatékony és jól tolerálható a közepesen súlyos vagy súlyos rosaceában szenvedő betegeknél.21 A metronidazol 1%-os krém napi egyszeri alkalmazása már a 4. vizsgálati héten szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az elváltozások számát, mint a naponta egyszeri kontrollanyagé. A metronidazol 1%-os krém BID és a kontroll vehicle BID között a 10. vizsgálati hétig nem volt szignifikáns különbség.22 Az azelainsav csökkenti a reaktív oxigénfajokat, a KLK5-öt és a katelicidint, gátolja a mikrobák túlélését és modulálja az epidermális differenciálódást. Az azelainsav gátolja a KLK5-öt a keratinocitákban, és az egér hátsó bőrén történő alkalmazás elnyomta a KLK mRNS-t, a katelicidin antimikrobiális peptid génjét (CAMP) és a toll-like receptor 2 mRNS-t. A 16 héten át BID 15%-os azelainsav géllel kezelt rozaceás betegeknél 4 hétre csökkent a CAMP mRNS a szarurétegben, és fokozatosan csökkent a KLK 5 expressziója.23 Ezek az eredmények az azelainsav hatásának új mechanizmusára utalhatnak. Ez azonban nem egy kontrollált vizsgálat volt, ezért a megfigyelt változások potenciálisan a betegség változékonyságából adódhatnak. Az azelainsav 15%-os gél napi kétszeri alkalmazása jól tolerálható, biztonságos és hatásos a papulopustuláris rosacea kezelésében, de a napi egyszeri alkalmazás gazdaságos és hasonlóan biztonságos és hatásos.24,25 Különböző, hasonló hatékonyságú azelainsav formulák állnak rendelkezésre, és a betegek számára gyógyszeres hordozó választási lehetőséget biztosítanak.26 Az orális doxiciklin 100 mg BID és az azelainsav 15%-os gél BID kombinált terápia a vizsgálati személyek többségénél a gyulladásos elváltozások számának >75%-os csökkenését eredményezte. A későbbi remisszió fenntartása az azelainsav 15%-os géllel BID önmagában az alanyok 75%-ánál sikeres volt.27 A nátrium-szulfacetamidról úgy gondolják, hogy terápiás előnyét a gyulladás csökkentésén keresztül éri el. A nem farmakológiai terápiáknak és kozmetikai szereknek is van szerepük a rosacea terápiájában. A rosacea által érintett bőr hajlamos a fokozott transzepidermális vízveszteségre. Ezért előnyösek azok a szerek, amelyek a felhám nedvességtartalmának pótlására irányulnak. A fényvédő szerek közvetve csökkentik a reaktív oxigénfajokat, amelyeket a rosaceában szenvedő egyéneknél etiológiai tényezőként jelöltek meg.5,28,29
A lokális parazitaellenes szerek, mint az ivermectin 1%-os krém, valószínűleg a Demodex atkák elleni hatásuknak köszönhetik terápiás hasznukat. Az ivermektin egy makrociklikus lakton, amely széles spektrumú aktivitással rendelkezik számos parazita szervezet ellen, beleértve az onchocerciasis, strongyloidiasis, pediculosis és rüh ellen. Hasonlóképpen, az ivermektin kiirtja a papulopustuláris rosaceában szenvedő betegek pilosebaceás egységeiben élő Demodex atkákat. Az ivermektin gyulladáscsökkentő hatása a neutrofil fagocitózis és kemotaxis csökkentésével, a gyulladásos citokinek, például az IL-1b és a TNF-alfa gátlásával, valamint az IL-10 gyulladáscsökkentő citokin felszabályozásával érhető el.2,3 Feltételezhetően ezek azok a mechanizmusok, amelyek révén az ivermektin kifejti terápiás hatását a rosacea-betegeknél. Az ivermektin hepatikusan metabolizálódik a CYP3A4 által, és a felezési ideje kb. 6,5 nap. A szérum csúcskoncentrációja körülbelül 10 órával az alkalmazás után érhető el. Az Ivermectin a C terhességi kategóriába tartozik, de a gyógyszerrel kapcsolatos teratogén hatásokat figyeltek meg állati reprodukcióban az orális gyógyszerformuláció beadását követően. A gyógyszer szisztémás felszívódása jelentősen alacsonyabb a helyi formuláció rendeltetésszerű alkalmazásakor.30