Huszonöt évvel ezelőtt publikáltuk a retinol I. fázisú vizsgálatát rákos betegeknél.1 Mai mércével mérve ez az I. fázisú vizsgálat sok kívánnivalót hagyott maga után. A 13 betegből álló mintanagyság, a mellékhatások értékelésének módszerei (emlékeznek még a radionuklidos máj- és lépszkennelésre?) és a farmakokinetika hiánya csak néhány olyan terület, amely miatt naivnak tűnik. Azonban, bár mai mércével mérve hiányos, a vizsgálat egyedülálló szempontjai megmaradtak – a potenciális célcsoport és a vizsgált hatóanyag, a retinol (azaz az A-vitamin).
1983-ban a retinoidok, az A-vitamin és a természetben előforduló és szintetikus analógjainak családja éppen csak belépett a klinikai vizsgálatok területére. 1979-ben Sporn és Newton2 publikálta a retinoidokról szóló mérföldkőnek számító cikkét, és bevezette a kemoprevenció fogalmát – annak lehetőségét, hogy exogén szerek adásával megelőzhetjük, megállíthatjuk vagy visszafordíthatjuk a karcinogenezist. Abban az időben egyszerű in vivo és in vitro kísérletek azt sugallták, hogy a retinoidok kemoprevenciós szerek lehetnek. Ráadásul a transz- és cisz-retinsav némi aktivitást mutatott a már kialakult rákos betegeknél.3,4 Az Arizonai Egyetem Rákközpontjának Dr. Frank Meyskens által vezetett csoportja vizsgálatokat kezdeményezett a retinoidok rákkezelésben és rákmegelőzésben rejlő lehetőségeinek feltárására. Az 1983-as I. fázisú vizsgálat egyike volt a retinolt, retinil-palmitátot és 13-cisz-retinsavat vizsgáló kísérletsorozatnak. Ezek az I. és II. fázisú vizsgálatok az elsők között vizsgálták a potenciális kemoprevenciós szereket, és precedenst teremtettek klinikai értékelésükhöz.
Ezeknek a vizsgálatoknak egy másik fontos aspektusa volt az étrendi mikrotápanyagok és vitaminok mint biológiailag aktív szerek felismerése, amelyek laboratóriumi és klinikai vizsgálatot érdemelnek. Az 1970-es évek végén és az 1980-as évek elején a vitaminok vizsgálata a rák megelőzésében és kezelésében inkább az alternatív gyógymódok körébe tartozott. Az átértékelést támogatta a táplálkozásepidemiológia fejlődése és a bizonyos vitaminokban gazdag élelmiszerek bevitele és a rák előfordulása közötti fordított összefüggések megállapítása. Idővel az epidemiológiai vizsgálatok egyre kifinomultabbá váltak az étrend összetevőinek elemzése terén, és a mikrotápanyagok szérumkoncentrációját is bevonták. A specifikus rákos megbetegedésekkel való fordított összefüggések fennmaradtak. Bár ezek a vizsgálatok potenciális zavaró tényezőkkel terheltek, azt sugallták, hogy a retinol és előanyagának (β-karotin) alacsony szérumkoncentrációja számos rákos megbetegedés kockázati tényezője.5,6 Ezzel párhuzamosan Lotan és Clifford7 és mások további szintetikus retinoidokat, retinoid-receptorokat, valamint a rákban és a normális sejtdifferenciálódásban betöltött szerepüket leíró munkái erős alaptudományos alapot adtak a területnek. Világos volt, hogy a retinoidoknak fontos biológiai szerepe van (létfontosságú aminok, nemde?), és hogy manipulációjuk klinikai előnyökkel járhat.
1983-ban a retinoidok klinikai alkalmazását leíró irodalom kevés volt. Az újabb retinoidok egyike sem állt rendelkezésre klinikai használatra, és a toxicitásról szóló beszámolók anekdotikusak voltak, és szinte kizárólag a retinol vagy retinil-palmitát véletlen vagy egészségügyi lelkes túladagolásából álltak. Mivel ezek a szerek a rák kezelésében és a rák megelőzésében is felhasználhatók voltak, úgy döntöttünk, hogy úgy kell kezelni őket, mint bármely biológiailag aktív gyógyszert. Az egészséges, de nagy kockázatú populációban való potenciális alkalmazásuk elengedhetetlenül szükségessé tette a dózis-toxicitás viszonyának világos megértését. Ezért a retinoidokat úgy vizsgáltuk, mint bármelyik I. fázisú rákkeltő szert. A retinollal végzett I. fázisú vizsgálatunkat szorosan követte egy rákos betegeken végzett II. fázisú vizsgálat8 , majd később egy nagy, III. fázisú kemoprevenciós vizsgálatban használtuk (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
A kezdeti idők óta sok év telt el, és sokat tanultunk. A terápiák területén a retinoidok ma már engedélyezettek klinikai alkalmazásra, és a standard kezelési protokollok részét képezik – transz-retinoinsav az akut promilocitás leukémia, 13-cisz-retinoinsav az akne és bexarotin a cutan T-sejtes limfóma kezelésére.
A kemoprevenció területén a retinoidok és étrendi prekurzoruk (β-karotin) voltak az első olyan szerek, amelyeket nagy, populáción alapuló vizsgálatokban teszteltek. A kínai Linxianban, a Nemzeti Rákintézet által támogatott vizsgálatokban a β-karotin és a retinol egyaránt része volt a vizsgált táplálkozási kombinációknak. Ebben a táplálkozási szempontból hiányos populációban a β-karotin, α-tokoferol és szelén kombinációja a rák előfordulásának csökkenését és túlélési előnyt mutatott.10 A finnországi alfa-tokoferol, béta-karotin rákmegelőző (ATBC) vizsgálat és az Egyesült Államokban végzett CARET vizsgálatunk a β-karotint α-tokoferollal (ATBC) és retinollal (CARET) együtt vizsgálta cigarettázó dohányosoknál.11 Ezek a táplálkozási szempontból megfelelő populáción végzett vizsgálatok sem a retinol-, sem a β-karotin-pótlás előnyeit nem mutatták ki; mind az ATBC, mind a CARET a retinol/β-karotin-tartalmú karokban a tüdőrák előfordulásának jelentős növekedését tapasztalták a beadástól számított 1-2 éven belül.
A kemoprevenciós vizsgálatok első generációja sokat tanított nekünk. Az ártalmatlan mikrotápanyagokkal vagy vitaminokkal való beavatkozás iránti lelkesedésünket mérsékelte a karcinogenezis összetettségének jobb megértése, valamint a vitaminok és mikrotápanyagok biológiai hatásmechanizmusának és hatókörének bonyolultsága, de még mindig gyenge megértése. A tüdőrák megnövekedett előfordulási gyakoriságának megállapítása mind az ATBC-, mind a CARET-kísérletben váratlan volt. A mikrotápanyagok egyértelműen összetett beavatkozások voltak, számos lehetséges káros hatással. Ezek nem olyan gyógyszerészeti beavatkozások voltak, mint például a finaszterid vagy a tamoxifen, ahol a szintetikus hatóanyagnak volt egy specifikus célpontja és viszonylag kiszámítható hatása a célreceptort kifejező normál és rosszindulatú szövetekre. Ráadásul mindkét hatóanyagot régóta használják az általános populációban, és az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatóság engedélyezéséhez kiterjedt tesztelésen estek át. Toxicitásuk jól ismert volt. Az e szerekkel végzett kísérletek a kemoprevenció egyik nagy sikerét jelentették, csökkentve a célzott rákos megbetegedések előfordulási arányát a várható toxicitások mellett.12,13
A mikrotápanyagok és vitaminok használatát másképp kell szemlélni, mint a szintetikus gyógyszerekét. Az évezredek során az emberi fiziológia úgy alakult ki, hogy a táplálékkal bevitt mikrotápanyagok és vitaminok koncentrációja egy szűk tartományon belül optimálisan működjön. Az étrendi mikrotápanyagok számos anyagcsere-funkcióban aktívak, és hiányuk számos szervrendszert érint. A szuperfiziológiai dózisok hosszabb ideig történő szedése szintén számos szervrendszert érinthet; a farmakológiai és fiziológiai hatások megértése ilyen nagy dózisok esetén hiányos. Talán naivitás volt azt várni, hogy egy mikrotápanyag bevitelének 10-szeresére emelése módosítja a rák előfordulását, és kevés káros hatást okoz. Talán nem meglepő, hogy a nagy dózisú vitaminpótlást vizsgáló vizsgálatok első generációja váratlan káros hatásokat talált, beleértve a rák és a szív- és érrendszeri betegségek megnövekedett előfordulását az ATBC és a CARET vizsgálatokban (valószínűleg a β-karotin hatására), tüdőrákot és szív- és érrendszeri betegséget a 13-cisz-retinsavval végzett vizsgálatban,14 és talán szív- és érrendszeri betegséget az α-tokoferolt vizsgáló több vizsgálatban. Az antioxidáns-kiegészítőkkel végzett 68 randomizált vizsgálat halálozásának nemrégiben végzett metaanalízise a kezelési karokban megnövekedett halálozást talált.15 Mint más előírt farmakológiai beavatkozásoknál, a dózis tízszeresére emelése nem feltétlenül vezet jobb eredményekhez; végzetes lehet.
Az 1983-as években a helyes gondolattal kezdtük, gondosan tanulmányoztunk egy javasolt beavatkozást, hogy meghatározzuk annak dózis-toxicitás viszonyát, farmakológiáját, majd hatékonyságát azokon a területeken, ahol aktivitást találtunk vagy javasoltunk. A rákkezelés területén ez az I/II. fázisú megközelítés jól bevált. A rákmegelőzés azonban drámaian különbözik a rák kezelésétől; a célcsoportok általában egészségesek, és a toxicitással és a mellékhatásokkal szembeni toleranciánk alacsony. A kezelés időtartama évekig tarthat, nem pedig a szokásos I., II. vagy III. fázisú rákkezelési kísérletek szokásos rövidebb időtartamáig. A végpontok nem a mérhető tumorral rendelkező betegnél jelentkező válasz, hanem a rák előfordulási gyakoriságának változása (ami még a magas kockázatú populációkban is ritka esemény), és ahol a valódi kezdet akár 10 évvel a klinikai felismerés előtt is bekövetkezhet. A markerek vagy helyettesítő végpontok keresése mind a vizsgálatok időtartamának lerövidítése, mind a szükséges mintanagyság csökkentése érdekében továbbra is reménytelen, és intenzív kutatás tárgyát képezi. A kemoprevenciós kutatás ezen jellemzői a prevenciós szerekkel végzett I/II. fázisú vizsgálatok tervezésének folyamatos módosítását és finomítását eredményezték.
A jövőbeli I/II. fázisú vizsgálatok módosításaitól függetlenül egyértelműen továbbra is meg kell határoznunk egy szer dózis-toxicitás viszonyát a III. fázisú vizsgálatok megkezdése előtt, legyen szó gyógyszerről vagy mikrotápanyagról/vitaminról. Az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatósági korlátozások megkövetelik, hogy a gyógyszereket átfogó értékelésnek vessék alá, mielőtt beadják őket a betegeknek. Az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatósági felügyelet és a gyógyszeripar érdeklődésének hiánya, valamint a vitaminok biztonságosságának általános feltételezése miatt azonban a vitaminokat nem vizsgálták megfelelően, mielőtt nagy dózisban és hosszú ideig adták volna egészséges lakosságnak. Nem szabad meglepődnünk a váratlan eseményeken, mivel ezeket a szereket soha nem értékelték olyan alaposan, mint egy nagy, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat során. Az elmúlt 25 év tapasztalatai arra késztettek bennünket, hogy újra megtanuljuk, milyen fontos, hogy minden szerrel gondosan elvégezzük az I. és II. fázisú vizsgálatokat, mielőtt nagy, hosszú távú, populáción alapuló vizsgálatot indítunk. Ez a pont különösen kritikussá válik a rákmegelőzési kutatásokban, ahol a célcsoportok egészségesek, és a károkozás esélye meghaladhatja az előnyöket.