Hutchinson-Gilford progéria szindróma (HGPS), progéria szindróma, Joseph-szindróma
Progériás fiatal lány (balra). Egy egészséges sejtmag (jobbra, fent) és egy progériás sejtmag (jobbra, lent).
Medicinális genetika
Növekedési késés, alacsony testmagasság, kis arc, hajhullás
Szívbetegség, stroke, csípőficam
9-24 hónap
Genetikai
Tünetek alapján, Genetikai vizsgálatok
Hallermann-Streiff-szindróma, Gottron-szindróma, Wiedemann-Rautenstrauch szindróma
Leginkább tüneti kezelés
Lonafarnib
A halálozás átlagos életkora 13 év
Ritkán: Hutchinson-Gilford-szindrómának nevezett progeroid szindróma egy sajátos típusa
Progeria. A progeroid szindrómák a korai öregedéssel járó betegségek egy csoportja. A progériával született betegek jellemzően a tízes éveik közepétől a húszas éveik elejéig élnek.
A pubertáskorra általában súlyos szív- és érrendszeri szövődmények alakulnak ki, amelyek halálhoz vezetnek.
Jelek és tünetek
A progériás gyermekeknél az első tünetek általában életük első néhány hónapjában jelentkeznek. A legkorábbi tünetek közé tartozhat a gyarapodás elmaradása és a helyi szkleroderma-szerű bőrbetegség. Ahogy a gyermek a csecsemőkort meghaladja, további állapotok válnak nyilvánvalóvá, általában 18-24 hónapos kor körül. A korlátozott növekedés, a teljes testre kiterjedő alopecia (hajhullás) és a jellegzetes megjelenés (kis arc, sekélyen behúzott állkapocs és beszorult orr) mind a progéria jellemzői. Ennek a progresszív betegségnek a jelei és tünetei a gyermek életkorának előrehaladtával általában egyre kifejezettebbé válnak. Később az állapot ráncos bőrt, veseelégtelenséget, látásvesztést, érelmeszesedést és más szív- és érrendszeri problémákat okoz. Elterjedt a szkleroderma, a bőr megkeményedése és feszülése a törzsön és a test végtagokon. Az ezzel a betegséggel diagnosztizált embereknek általában kicsi, törékeny testük van, mint az idősebb felnőtteknek. A fej általában nagy a testhez képest, keskeny, ráncos arccal és csőrös orral. Feltűnőek a szembetűnő fejbőr vénák (amelyeket az alopecia még nyilvánvalóbbá tesz), valamint a szembetűnő szemek. A mozgásszervi degeneráció a testzsír és az izomzat elvesztését, merev ízületeket, csípőficamot és egyéb, a nem időseknél általában hiányzó tüneteket okoz. Az egyének általában megtartják a tipikus mentális és motoros fejlődést.
Ok
A Hutchinson-Gilford-szindróma (HPGS) egy rendkívül ritka autoszomális domináns genetikai rendellenesség, amelyben az öregedés aspektusaira emlékeztető tünetek nagyon korai életkorban jelentkeznek.
A magburkolat ultrastrukturális elemzése HGPS-ben szenvedő személy fibroblasztjaiban. Alacsony nagyítású transzmissziós elektronmikroszkópos kép egy 10 PT001-es passzázsú sejtmagról, amelyen több herniáció látható (a). Ugyanennek a sejtmagnak két nagyobb nagyítású képe a hólyagok helyén (b és c) a kromatin és a magburkolat szoros kapcsolódását mutatta. Az a, b és c képeken a sejtmag balra van. A méretarányos sávok az a panelben 2 μm-nek, a b és c panelben 500 nm-nek felelnek meg.
A HPGS-t olyan mutációk okozzák, amelyek gyengítik a sejtmag szerkezetét, megnehezítve a normális sejtosztódást. A H4K20me3 hisztonjelzés érintett, és de novo mutációk okozzák, amelyek a lamin A-t kódoló génben fordulnak elő. A lamin A készül, de nem megfelelően kerül feldolgozásra. Ez a rossz feldolgozás abnormális nukleáris morfológiát és rendezetlen heterokromatint hoz létre. A betegeknél a DNS-javítás sem megfelelő, és a genomiális instabilitás is fokozódik.
Normális körülmények között az LMNA gén egy prelamin A nevű strukturális fehérjét kódol, amely egy sor feldolgozási lépésen megy keresztül, mielőtt elnyeri végső formáját, a lamin A-t. A prelamin A egy “CAAX”-t tartalmaz, ahol C egy cisztein, A egy alifás aminosav, és X bármilyen aminosav. Ez a motívum a fehérjék karboxilvégződésén három egymást követő enzimatikus módosítást indít el. Először a fehérje-farnezil-transzferáz katalizálja a farnezil-rész farnezil-addícióját a ciszteinhez. Másodszor, egy endoproteáz, amely felismeri a farnezilált fehérjét, katalizálja a peptidkötés hasítását a cisztein és az -aaX között. A harmadik lépésben az izoprenil-cisztein-karboxil-metil-transzferáz katalizálja a karboxil végi farnezil-cisztein metilálását. A farnezilált és metilált fehérje egy nukleáris póruson keresztül a sejtmag belsejébe szállítódik. A sejtmagban a fehérjét a cink-metallopeptidáz STE24 (ZMPSTE24) nevű proteáz hasítja, amely eltávolítja az utolsó 15 aminosavat, amely a farnezilált ciszteint is tartalmazza. A proteáz általi hasítás után a prelamin A-t lamin A-nak nevezik. A legtöbb emlőssejtben a lamin A a lamin B1, a lamin B2 és a lamin C-vel együtt alkotja a nukleáris lamina-t, amely a sejtmag strukturális támasztékát biztosítja. a 20. század vége előtt a progériával kapcsolatos kutatások nagyon kevés információt szolgáltattak a szindrómáról. 2003-ban felfedezték, hogy a progéria oka egy pontmutáció az LMNA gén 1824-es pozíciójában, amely egy citozint timinre cserél. Ez a mutáció a 11. exonon belül egy 5′-es kriptikus splice-helyet hoz létre, ami a normálisnál rövidebb mRNS-átiratot eredményez. Amikor ezt a rövidebb mRNS-t fehérjévé fordítják, a prelamin A fehérje abnormális változatát, a progerint hozza létre. A progerin farnezilcsoportja nem távolítható el, mivel a ZMPSTE24 hasítóhely hiányzik a progerinből, így az abnormális fehérje tartósan a nukleáris peremhez kötődik. Ennek egyik következménye, hogy a maghártya nem nyújt elegendő szerkezeti támaszt a magburkolatnak, aminek következtében az abnormális alakot vesz fel. Mivel a nukleáris lamina által normális esetben biztosított támasz szükséges a kromatin mitózis során történő szerveződéséhez, a nukleáris lamina gyengülése korlátozza a sejt osztódási képességét. Nem valószínű azonban, hogy a sejtosztódás hibája a progériához vezető fő hiba, különösen azért, mert a gyermekek körülbelül egyéves korukig normálisan fejlődnek a betegség jelei nélkül. A farnezilált prelamin A variánsok hibás DNS-javításhoz is vezetnek, ami szerepet játszhat a progéria kialakulásában. A progerin expressziója a fibroblaszt sejtek polaritásának kialakulásában is hibához vezet, ami a fiziológiás öregedés során is megfigyelhető.
A progerin a normális emberi öregedésben is szerepet játszhat, mivel termelődése a tipikusan öregedő sejtekben aktiválódik.
A többi “gyorsított öregedési betegségtől” (mint például a Werner-szindróma, a Cockayne-szindróma vagy a xeroderma pigmentosum) eltérően a progériát nem közvetlenül a DNS-javítás hibája okozhatja. Ezek a betegségek mindegyike az öregedés néhány specifikus aspektusában okoz változást, de soha nem minden aspektusban egyszerre, ezért gyakran “szegmentális progériának” nevezik őket.”
A Nature 2003-as jelentése szerint a progéria egy de novo domináns tulajdonság lehet. A sejtosztódás során alakul ki egy frissen fogant zigótában vagy az egyik szülő ivarsejtjében. Az 1. kromoszómán található LMNA (lamin A fehérje) gén mutációi okozzák; a lamin A mutáns formája általánosan progerin néven ismert. Az egyik szerző, Leslie Gordon orvos volt, aki semmit sem tudott a progériáról, amíg saját fiánál, Samnél 22 hónapos korában nem diagnosztizálták. Gordon és férje, Scott Berns gyermekorvos megalapította a Progeria Kutatási Alapítványt.
Lamin A
A lamin A a sejtmag belső peremén lévő, nukleáris lamina nevű fehérje-állványzat egyik fő alkotóeleme, amely segít megszervezni a nukleáris folyamatokat, például az RNS- és DNS-szintézist.
A protein C-terminálisán a relamin A egy CAAX-dobozt tartalmaz (ahol a C egy cisztein, az A pedig bármely alifás aminosav). Ez biztosítja a cisztein farnezilálását, és lehetővé teszi a prelamin A számára a membránok, különösen a nukleáris membrán megkötését. Miután a prelamin A a sejtmagmembránhoz lokalizálódott, a C-terminális aminosavakat, beleértve a farnezilált ciszteint is, egy specifikus proteáz lehasítja. Az így keletkező fehérje, immár lamin A, már nem membránhoz kötött, és a sejtmagon belül látja el funkcióit.
A HGPS-ben mutálódik az a felismerőhely, amelyet az enzim a prelamin A lamin A-vá történő hasításához igényel. A lamin A nem tud termelődni, és a prelamin A felhalmozódik a magmembránon, ami jellegzetes nukleáris blebbinget okoz. Ez a progéria tüneteit eredményezi, bár a torz sejtmag és a tünetek közötti kapcsolat nem ismert.
Egy vizsgálat, amely a HGPS beteg sejtjeit fiatal és idős normális emberi alanyok bőrsejtjeivel hasonlította össze, hasonló hibákat talált a HGPS és az idősek sejtjeiben, beleértve bizonyos nukleáris fehérjék down-regulációját, fokozott DNS-károsodást és a hiszton demetilációját, ami a heterokromatin csökkenéséhez vezet. A nematódák az élettartamuk során a HGPS-hez hasonló progresszív laminális változásokat mutatnak minden sejtben, kivéve a neuronokat és az ivarsejteket. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a lamin A hibák összefüggnek a normális öregedéssel.
Diagnózis
Bőrelváltozások, rendellenes növekedés és hajhullás fordul elő. Ezek a tünetek általában egyéves korban kezdenek megjelenni. Az LMNA mutációkra irányuló genetikai vizsgálat megerősítheti a progéria diagnózisát. A genetikai teszt megjelenése előtt gyakori volt a téves diagnózis.
Kezelés
Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 2020 novemberében engedélyezte a lonafarnibot, amely segít megelőzni a hibás progerin és hasonló fehérjék felhalmozódását. Egy 2018-ban végzett klinikai vizsgálat rámutat a jelentősen alacsonyabb halálozási arányra ~ a csak lonafarnibbal történő kezelés a kezelés nélküli kezeléshez képest (3,7% vs. 33,3%) ~ a vizsgálatot követő 2,2 éves medián követési idő alatt.
A többi kezelési lehetőség a szövődmények (például a szív- és érrendszeri betegségek) csökkentésére összpontosított a koszorúér-bypass műtéttel és alacsony dózisú aszpirinnel.
Növekedési hormonkezeléssel is próbálkoztak. A morfolinók alkalmazását is megkísérelték egereken és sejtkultúrákban a progerin-termelés csökkentése érdekében. A mutáns pre-mRNS-ek mutált exon 11-exon 12 csomópontja ellen specifikusan irányított antisense Morpholino oligonukleotidokat használtak.
A rákellenes gyógyszerek egy típusát, a farnezil-transzferáz inhibitorokat (FTI-k) javasolták, de alkalmazásuk többnyire állatmodellekre korlátozódott. A lonafarnib nevű FTI-vel 2007 májusában kezdődött egy II. fázisú klinikai vizsgálat. A sejteken végzett vizsgálatokban egy másik rákellenes gyógyszer, a rapamicin a progerin eltávolítását okozta a sejtmagmembránból autofágia révén. Bebizonyosodott, hogy a pravastatin és a zoledronát hatékony gyógyszerek, amikor a farnezilcsoport-termelés gátlásáról van szó.
A farneziltranszferáz-gátlók (FTI-k) olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a progerin-fehérjék és a farnezilcsoportok közötti kapcsolat létrehozásához szükséges enzim aktivitását. Ez a kapcsolat hozza létre a progerin tartós kötődését a nukleáris peremhez. Progériában a sejtkárosodás azért következhet be, mert ez a kötődés megtörténik, és a sejtmag nincs normális állapotban. A lonafarnib egy FTI, ami azt jelenti, hogy meg tudja kerülni ezt a kapcsolatot, így a progerin nem tud a magperemhez kötődni, és így normálisabb állapotba kerül.
A sirolimusszal, egy mTOR-gátlóval végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy minimalizálni tudja a progériás fibroblasztok fenotípusos hatásait. Alkalmazásának további megfigyelt következményei a nukleáris blebbing megszüntetése, a progerin degradációja az érintett sejtekben és az oldhatatlan progerin aggregátumok képződésének csökkentése. Ezeket az eredményeket csak in vitro figyelték meg, és nem klinikai vizsgálat eredményei, bár úgy gondolják, hogy a kezelés előnyös lehet a HGPS betegek számára.
Prognózis
Mivel nincs ismert gyógymód, kevés progériás ember haladja meg a 13 éves kort. A betegek legalább 90 százaléka az érelmeszesedés szövődményei, például szívroham vagy szélütés következtében hal meg.
A szellemi fejlődést nem befolyásolja hátrányosan, sőt, az intelligencia általában átlagos vagy átlagon felüli. Ami az öregedés azon jellemzőit illeti, amelyeket a progéria látszólag megnyilvánul, a tünetek kialakulása a normálisnál nyolcszor-tízszer gyorsabb öregedéshez hasonlítható. Ami az öregedés azon jellemzőit illeti, amelyeket a progéria nem mutat, a betegek nem mutatnak neurodegenerációt vagy rákra való hajlamot. Nem alakulnak ki náluk olyan állapotok sem, amelyek általában az öregedéssel járnak együtt, mint például a szürkehályog (amelyet az UV sugárzás okoz) és az osteoarthritis.
Noha magára a progériára nem létezik sikeres kezelés, az általa okozott problémákra, például az ízületi, légzőszervi és szív- és érrendszeri problémákra már létezik kezelés. A progériában szenvedők reproduktív fejlődése normális, és ismertek olyan esetek, amikor a progériás nők egészséges utódokat hoztak világra.
Epidemiológia
Egy hollandiai tanulmány szerint a betegség előfordulása 1 a 20 millió születésből. A Progeria Kutatási Alapítvány szerint 2020 szeptemberében 179 ismert eset volt a világon. Az orvostörténet 1886 óta több száz esetről számolt be. A Progeria Kutatási Alapítvány szerint azonban akár 150 nem diagnosztizált eset is lehet világszerte.
Mindössze két olyan eset volt, amikor egy egészséges személyről tudták, hogy hordozza a progériát okozó LMNA mutációt. Egy indiai családnak öt progériás gyermeke született.
Kutatás
Egérmodell
A progériának létezik egérmodellje, bár az egérben az LMNA prelamin A nem mutálódik. Ehelyett hiányzik a ZMPSTE24, az a specifikus proteáz, amely a prelamin A C-terminusának eltávolításához szükséges. Mindkét eset a farnezilált prelamin A felhalmozódását eredményezi a nukleáris membránon és a jellegzetes nukleáris LMNA blebbinget.
DNS-javítás
A DNS kettősszál-törések javítása két folyamat, a nem-homológ végcsatlakozás (NHEJ) vagy a homológ rekombináció (HR) révén történhet. Az A-típusú laminok az NHEJ-ben és a HR-ben kulcsszerepet játszó fehérjék szintjének fenntartásával segítik elő a genetikai stabilitást. Az egérsejtekben, amelyekben hiányos a prelamin A érése, fokozott DNS-károsodást és kromoszóma-aberrációkat mutatnak, és fokozott érzékenységet mutatnak a DNS-károsító anyagokkal szemben. Progériában a DNS-károsodások megfelelő javításának képtelensége a hibás A-típusú lamin miatt a korai öregedés egyes aspektusait okozhatja (lásd még: az öregedés DNS-károsodási elmélete).
Az emberi HGPS epigenetikai óraelemzése
A progériás szindrómás gyermekekből származó fibroblasztminták a bőr- és vérminták epigenetikai órája szerint gyorsított epigenetikai öregedési hatást mutatnak.
Előzmények
A progériát először 1886-ban írta le Jonathan Hutchinson. Ettől függetlenül 1897-ben Hastings Gilford is leírta. Az állapotot később Hutchinson-Gilford progéria szindrómának nevezték el. A tudósokat részben azért érdekli a progéria, mert az öregedés normális folyamatával kapcsolatos nyomokat tárhat fel.
Etimológia
A progéria szó a görög “pro” (πρό), azaz “előtt” vagy “korai” és a “gēras” (γῆρας), azaz “öregség” szavakból származik.
Társadalom és kultúra
Nevezetes esetek
1987-ben a tizenöt éves Mickey Hays, aki progériás volt, Jack Elammel együtt szerepelt az I Am Not a Freak című dokumentumfilmben. Elam és Hays először az 1986-os The Aurora Encounter című film forgatásán találkoztak, amelyben Hays egy földönkívülit alakított. A kialakult barátság Hays 1992-ben, a 20. születésnapján bekövetkezett haláláig tartott. Elam azt mondta: “Tudod, sok emberrel találkoztam már, de még senkivel sem találkoztam, aki úgy mellém állt volna, mint Mickey.”
Harold Kushner 1978-as When Bad Things Happen to Good People című könyve, amely Istent és a gonosz problémáját vizsgálja, 14 éves fia progériában bekövetkezett halálára válaszul íródott.
Margaret Casey, a progéria 29 éves áldozata, akiről akkoriban azt hitték, hogy ő a legidősebb túlélője a korai öregedési betegségnek, 1985. május 26-án, vasárnap halt meg. Casey, aki szabadúszó művész volt, május 25-én, szombat este került a Yale-New Haven kórházba légzési problémákkal, ami a halálát okozta.
Sam Berns amerikai aktivista volt a betegséggel. Róla készült az HBO Life According to Sam című dokumentumfilmje. Berns 2013. december 13-án TEDx előadást is tartott My Philosophy for a Happy Life címmel.
Hayley Okines angol progériás beteg volt, aki terjesztette a betegséggel kapcsolatos ismereteket.
Rania francia progériás beteg volt, aki 2020. október 16-án, 16 éves korában halt meg. Népszerű alkotó volt a TikTok, az Instagram és a YouTube közösségi médiaplatformokon, a TikTokon 871 000, az Instagramon 700 000, a YouTube-on pedig 320 000 követővel.
Leon Botha dél-afrikai festő és DJ, aki többek között a Die Antwoord hip-hop duóval való közös munkájáról volt ismert, progériával élt.
Tiffany Wedekind az Ohio állambeli Columbusból a legidősebb progériás túlélőnek számít, aki 2020-ban 43 éves volt.
Népi kultúra
A progéria egyik legkorábbi hatása a populáris kultúrára talán F. Scott Fitzgerald 1922-ben megjelent “Benjamin Button különös esete” című novellájában jelent meg (később, 2008-ban játékfilm is készült belőle). A főszereplő 70 éves férfiként születik, és visszafelé öregszik. Charles Dickens is leírhatott egy progériás esetet a Bleak House Smallweed családjában, pontosabban a nagyapánál és unokáinál, Judynál és ikertestvérénél, Bartnál. Tad Williams Otherland című sci-fi tetralógiájának főszereplői között is van egy karakter, akiről kifejezetten le van írva, hogy progériában szenved.
A betegség több filmben is szerepelt. Az 1983-as Az éhség című filmben a progériát Susan Sarandon karaktere, Dr. Sarah Roberts tanulmányozta.
Az 1984-es Billy Grier három kívánsága című filmben Ralph Macchio egy tinédzsert alakít, aki megpróbálja teljesíteni a kívánságait, mielőtt belehal a betegségbe.
Az 1996-os Jack című film a címszereplővel (Robin Williams) foglalkozik, aki egy progériához hasonló genetikai rendellenességben szenved, és a társadalomba való beilleszkedésének nehézségeivel.
A 2009-es PAA című film Amitabh Bachchan és Abhishek Bachchan főszereplésével egy progériásként ismert ritka genetikai betegségben szenvedő fiú és szülei kapcsolatán alapul.
A Resident Evil videojáték- és filmsorozatban az Umbrella Corporation egyik társalapítójának lánya progériás. Ez vezet ahhoz, hogy a társalapító létrehozza a T-vírust, hogy meggyógyítsa az állapotot – ami kulcsfontosságú cselekménypontként működik. 2005-ben a Resident Evil 4-ben Ramone Salazar volt a főgonosz; egy húszéves várnagy, aki progériásnak tűnik.