PulmCrit (EMCrit)

A diuretikumok kicsit olyanok, mint a vazopresszorok. Állandóan használjuk őket, ezért úgy érezzük, hogy elég jól ismerjük őket. Viszont az RCT-szintű bizonyítékok mennyisége róluk megdöbbentően alacsony. Ezért, valahányszor felbukkan egy RCT a diuretikumokról, érdemes alaposan megvizsgálni.

a3T vizsgálat: alapok

Ez egy egyközpontú, kettős vak vizsgálat 60 akut szívelégtelenséggel felvett, nagy dózisú intravénás furoszemiddel szemben rezisztensnek talált beteg bevonásával.1 A betegeket három csoportba randomizálták: orális metolazon, intravénás klórtiazid vagy orális tolvaptán. Minden beteg továbbra is titrált furoszemid-infúziót kapott. Az elsődleges eredmény a 48 órás testsúlycsökkenés volt. A vizsgálatot az Otsuka Pharmaceuticals, a tolvaptán gyártója finanszírozta.

alapjellemzők

A felvételi kritériumoknak a következő két kritériummal meghatározott térfogattúlterheléses szívelégtelenség volt szükséges:

• Swan-Ganz-katéterezés >19 mm-es éknyomással, valamint hypervolémia a fizikális vizsgálaton (perifériás ödéma, ascites vagy auskultációs röhögés)
• -vagy-
• az alábbiak közül legalább kettő:
  • Perifériás ödéma
  • Aszkézis
  • Juguláris vénás nyomás >10 mm
  • Tüdőödéma a mellkas röntgenfelvételen

Egyébként a betegeknek diuretikumrezisztensnek kellett lenniük. Ezt úgy definiálták, hogy 12 óra alatt <2 liter vizeletürítéssel rendelkeztek, miközben a furoszemid adagja >240 mg/nap (vagy ezzel egyenértékű bumetanid adag) volt.

A kizárási kritériumok közé tartoztak:

• Dialízis vagy ultraszűrés szükségessége
• Glomerulárisfiltrációs ráta <15 ml/perc
• Szisztolés vérnyomás <85 mm
• Kálium<3 mEq/L
• Nátrium a 130-

mEq/L tartományon kívül.145 mEq/L

• Előrehaladott májbetegség
• Erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok alkalmazása (amelyek kölcsönhatásba léphetnek a tolvaptánnal)

Az alapjellemzők a fentiekben szerepelnek. A betegek valóban nagyon diuretikum-rezisztensek voltak (átlagosan 1 liter vizeletet termeltek a felvétel előtti 12 órában, annak ellenére, hogy hatalmas ~600 mg/nap furoszemidet kaptak). A legtöbb betegnek súlyos szisztolés szívelégtelensége volt, gyakran koszorúér-betegség miatt. A betegek 93%-a a felvétel előtt loop diuretikumokat szedett, ami részben magyarázhatja a diuretikum-rezisztencia mértékét.

kezelések

A betegeket randomizálták, hogy orális metolazon (5 mg PO BID), IV klórtiazid (500 mg IV BID) vagy tolvaptán (30 mg naponta) kapjanak. A placebo tabletták és infúziók alkalmazása lehetővé tette, hogy a vizsgálat kétszeresen vak legyen (az orális és intravénás gyógyszerek alkalmazása ellenére).

A vizsgálati gyógyszereken kívül a betegek agresszív dózisú furoszemidet kaptak, az alábbi protokoll szerint. A cél vizeletürítés 3-5 liter volt 24 óra alatt.

primer végpont: 48 órás testsúlycsökkenés

Az elsődleges végpont a 48 órás testsúlycsökkenés volt (álló mérleggel mérve). Ez minden csoportban egyenértékű volt, az átlagos fogyás körülbelül 5 kg volt (alsó ábra, bal oldali panel).

Ez az elsődleges végpont azonban masszív korlátokkal rendelkezik. A betegek rendkívül különböző módon fogyhatnak, és ezeknek különböző klinikai következményei vannak.

Gondolatkísérletként képzeljük el, hogy egy 80 kg-os beteggel kezdünk, akinek a következő folyadékmennyiségek lehetnek:

Először képzeljük el, hogy öt liter elektrolitmentes vizet veszünk ki (felső panel, lent). A víz szabadon eloszlik mindhárom rekeszben, így ezt arányosan távolítjuk el mindhárom komponensből. Az elektrolitmentes víz eltávolítása tehát leginkább a sejten belüli kompartment térfogatát csökkenti, az interstitialis folyadék és a plazma térfogata viszonylag kis mértékben csökken (a plazma térfogata csak 400 ml-rel csökken).

Most képzeljük el, hogy öt liter izotóniás folyadékot távolítunk el a szervezetből (például hemodialízis útján). Az izotóniás folyadék eltávolítása folyadékot von ki az extracelluláris térből (alsó panel). Ez az intersticiális és a plazmatérfogat sokkal nagyobb csökkenését fogja eredményezni.

Az tehát világos, hogy ugyanazon folyadékmennyiség eltávolítása különböző klinikai következményekkel járhat, attól függően, hogy hogyan távolítják el. Szívelégtelenségben az igazi probléma a túlzott intersticiális és plazmatérfogat – tehát amit valójában tenni akarunk, az az izotóniás folyadék eltávolítása. Alternatív megoldásként a szabad víz eltávolítása viszonylag kevés plazma- és intersticiális térfogatcsökkenést okoz, így ez sokkal kisebb klinikai dekoncentrációt okoz.

Röviden, a teljes súlyváltozás elsődleges végpontként való használata megkönnyíti a tolvaptán jó megjelenését. A tolvaptánok nagyszerűek a vízvesztés előidézésében, így sikeresek lehetnek a szabad vízkiválasztás miatti nagy volumencsökkenés előidézésében. Ezzel azonban két nagy klinikai probléma van:

1. A szabad vízelvonás kevesebb dekoncentrációt okozhat (mint fentebb kifejtettük).
2. Mihelyt a vaptan-terápia abbamarad, vízvisszatartás léphet fel, ami eltörli a szabad víz kiürülése miatti térfogatvesztést (erről bővebben alább).

kontrollálatlan vízvesztés a tolvaptán miatt

Nézzük meg közelebbről a panel jobb oldalát, amely a kumulatív vizeletürítést mutatja 48 óra alatt. A vaptánnal kezelt betegek vizeletürítése között óriási a szórás (az interkvartilis tartomány 8 liter és 15 liter között mozog).

Természetesen ez az, amire a vaptánterápia esetén számítunk. A vaptánok nefrogén diabetes insipidus állapotot idéznek elő, ami kontrollálatlan vízvesztéshez vezet. Az eredmények kiszámíthatatlanok. Egyes betegek mérsékelt mennyiségű vizet veszítettek, mások viszont a teljes testvizük közel egyharmadát vesztették el.

A masszív vízelvonások nem biztonságosak. Ha erre nem fordítanak nagy figyelmet, az hipernátrémia és potenciálisan akár agyi demielinációt is okozhat. Ebben a vizsgálatban úgy tűnik, hogy a kezelő klinikusok az elvesztett víz nagy részét visszaadták (így a vaptan csoportban a nettó folyadékváltozás ~5 liter volt). Vagy talán a betegek őrülten szomjasak lettek, és a folyadékkorlátozást kicsalták azzal, hogy titokban vizet ittak. Tehát ezek a betegek rendben voltak. De egy olyan helyzetben, amikor az ingyenes vizet nem adták vissza a betegeknek, hirtelen 15 liter víz elvesztése nem lenne félelmetes.

klinikai másodlagos végpontok

A másodlagos végpontok általában hasonlóak voltak az orális metolazon és az intravénás klórtiazid között (alábbi táblázat). Az intravénás klórtiazid talán egy kicsivel erősebb volt, nagyobb mértékű dekongesztinációval és a hyponatremia magasabb arányával. Összességében azonban a ketolazon és a klórtiazid csoportok eredményei nagyon hasonlóak voltak.

A betegeknek szükségük volt kálium- és magnéziumpótlásra, de ez a szükséglet nem volt túl magas. Átlagosan a kumulatív kiegészítés ~80 mEq kálium és ~1 gramm magnézium volt. Ez némileg megnyugtató, jelezve, hogy a hurokdiuretikummal és tiaziddal kombinált nefronblokád alkalmazható anélkül, hogy hatalmas elektrolitveszteséget okozna. A betegek 45%-a azonban aldoszteron-gátlót kapott, ami valószínűleg minimalizálta ezeket a veszteségeket.

Most nézzük meg a tiazidok és a tolvaptán közötti különbségeket. Először is emlékezzünk meg e gyógyszerek eltérő élettani hatásairól:

• A tolvaptán szabad vízkiválasztást okoz, ami főként az intracelluláris térfogatból távolít el térfogatot.
• A thiazidok elősegítik a NaCl- és vízvesztést, ami főként az extracelluláris térből távolít el térfogatot.

A megfigyelt különbségeket tökéletesen magyarázza:

• A tolvaptán a szabad vízvesztés miatt növeli a szérum nátriumot. A tiazidok nem.
• A tiazidok nagyobb kontrakciós alkalózist okoznak (a NaCl preferenciális elvesztése miatt).
• A thiazidok nagyobb kreatinin- és BUN-emelkedést okoznak, a glomeruláris szűrési ráta nagyobb mértékű csökkenésével (mert jobban csökkentik az intravaszkuláris térfogatot).

Előre úgy tűnhet, hogy a kreatinin és a BUN emelkedése a thiazidcsoportban rossz dolog lehet (ártanak a vesének!). Ez azonban lehet, hogy csak annak a jele, hogy a tiazidok hatékonyabb érmentesítést okoznak. Egyes tanulmányok szerint a kreatinin emelkedése korrelál a jobb kimenetellel, talán azért, mert ez a hatékony diurézist tükrözi.2

Egy másik fontos információ is rejtőzik itt. A tolvaptán abbahagyása után a szérum nátrium hirtelen a kiindulási érték alá esik (aqua nyíl fent). Szívelégtelenségben ez csak egyet jelenthet – a tolvaptán hatásának elmúlása után a betegek mohón visszatartották a szabad vizet (gyorsan visszanyerve a tolvaptán alkalmazását követően elvesztett összes súlyt). Sajnos, a vizsgálat nem számolt be az elbocsátáskori testsúlycsökkenésről (feltételezésem szerint ezek a tiazidok esetében jobbak lennének, mint a tolvaptán esetében).

biztonsági végpontok

Az általános mellékhatások aránya hasonló volt. A tolvaptáncsoportban két betegnél 24 óra alatt legalább 12 mM nátriumszint-növekedés következett be, ami az ozmotikus demielinizáció potenciális kockázatát eredményezte. Ez a szám azonban mesterségesen alacsony lehet, mivel a legtöbb jelenlegi vizsgálat >10 mM vagy akár >8 mM-ot használ az ozmotikus demielinizációs kockázat küszöbértékeként.

a vizsgálat korlátai

A vizsgálat technikailag nem volt powered a nem-alsóbbrendűségi elemzéshez (superioritási vizsgálatnak tervezték). A hibahatárok szélesek, ami azt eredményezhette, hogy a vizsgálat nem vette észre a diuretikumok közötti kis különbségeket. Kétséges azonban, hogy a vizsgálat nem vette észre a klinikailag releváns különbségeket.

A vizsgálatban részt vevő betegek mintegy fele mineralokortikoid-receptor-antagonistát (pl. spironolakton) szedett. Nem világos, hogy ez milyen mértékben befolyásolhatta az eredményeket.

következtetések a tolvaptánról mint diuretikumról

A tolvaptánok indikációt kereső gyógyszerek. Rendkívül drágák, ami erőteljes ipari támogatáshoz vezet (beleértve ennek a vizsgálatnak a finanszírozását is). Agresszívan reklámozták a hyponatraemiában való alkalmazásukat, de erre valóban nem működnek jól (az intenzív osztályon biztosan nem). Talán szívelégtelenségben jobban működnének?

Ez a tanulmány újra demonstrálja a vaptánok fiziológiáját: agresszív és gyakran ellenőrizetlen szabadvízvesztést idéznek elő. Ez a hatás valószínűleg nem előnyös szívelégtelenségben, három okból:

1. A kontrollálatlan vízkiválasztás a szérum nátriumszintjének gyors emelkedését okozhatja, ami az ozmotikus demielinizáció veszélyét teremti meg.
2. A szabad víz eltávolítása túlnyomórészt intracelluláris dehidrációt okoz, nem pedig extracelluláris dekoncentrációt.
3. Mihelyt a vaptan-terápia abbamarad, a betegek gyorsan visszatartják a vizet és visszanyerik az elveszített térfogatot.

Végső gondolatok a metolazon vs. klórtiazidról

A klórtiazid drágább, mint a metolazon, és intravénásan adják be, ezért a klórtiazid drámaibb beavatkozásnak tűnik. Ez gyakran vezet ahhoz a feltételezéshez, hogy a klórtiazidnak jobbnak kell lennie.

Természetesen ez nem feltétlenül igaz. A metolazonnak van egy ásza a saját ingujjában – hosszabb felezési ideje (~14 óra, szemben a klórtiazid vacak 2 órájával). A metolazon a vízhajtók glarginja: csendben megmarad, és szorgalmasan küzd a nátrium-visszatartás ellen, miután az összes többi vízhajtó már elment. A metolazon hosszú felezési ideje különösen hasznos lehet azoknál a betegeknél, akiket szakaszosan adagolt furoszemiddel kezelnek. Például:

• A vénás furoszemid-boluszok és a vénás klórtiazid együttesen Q12hr több órás diuretikum nélküli kezelésnek teheti ki a betegeket.
• Egy IV furosemid bólusokat és szájon át szedhető metolazon Q12hr-t tartalmazó séma nem tenné ki a betegeket diuretikummentes időszaknak.

Végeredményben az IV klórtiazid és a szájon át szedhető metolazon egyaránt kiváló diuretikumok, de eltérő célokra lehetnek a legalkalmasabbak. Az intravénás klórtiazid nagyszerű sürgős helyzetekben, amikor azonnali cselekvésre van szükség (pl. sürgős hiperkalémia, a nefroni bomba részeként). A metolazon jobb lehet dereszcitációra, ha a cél több liter folyadék kíméletes eltávolítása 24 óra alatt. A jó hír ebből a vizsgálatból az, hogy mindkettő biztonságosnak és hatékonynak tűnik.

• A thiaziddiuretikumok hatékonyan enyhítik a hurokdiuretikumokkal szembeni rezisztenciát. Ez alátámasztja a tiazidok hagyományos helyét, mint másodvonalbeli szerek a hurokdiuretikumokra refrakter betegek esetében.
• Az orális metolazon ugyanolyan hatásosnak tűnik, mint az intravénás klórtiazid. A gyakorlatban a metolazon előnyben lehet a kisebb költség és a hosszabb felezési idő miatt.
• A tiazid plusz hurokdiuretikummal végzett agresszív kombinált diurézis jól tolerálható volt (a vesefunkció tartós változása vagy nagyobb elektroliteltolódások nélkül). Kálium- és magnéziumpótlásra volt szükség, de nem óriási mennyiségben.
• A tolvaptán nagy mennyiségű víz kiválasztását eredményezi. Szűken eme egyetlen mérőszám alapján a tolvaptán sikeresnek tekinthető. A tolvaptán azonban több okból sem tűnik érettnek a rutinszerű klinikai alkalmazásra (pl. a kontrollálatlan vízelvonás és a kezelés abbahagyása utáni gyors visszacsapódó vízvisszatartás).

1. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretikus stratégiák hurokdiuretikum-rezisztencia esetén akut szívelégtelenségben. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012

2. Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034

• Author
• Recent Posts

Social Me

Josh a PulmCrit.org létrehozója. A Vermonti Egyetemen a tüdőgyógyászat és intenzív terápia docense.

Social Me