Headley 1985-ben debütált színészként az NBC The Cosby Show című szitkomjának egyik epizódjában. Headley később szerepelt a Miami Vice, a Quantum Leap és a Matlock című filmekben. 1988-ban főszerepet kapott Eddie Murphyvel szemben a Coming to America című romantikus vígjátékban. A film kasszasiker volt, világszerte 288 752 301 dolláros bevételt hozott. A következő évben Headley főszerepet kapott Louis Gossett, Jr. mellett az ABC rövid életű drámasorozatában, a Gideon Oliverben. Még ugyanebben az évben társszereplője volt a Kojak című televíziós filmsorozatnak. 1991-ben Headley csatlakozott az ABC nappali szappanopera, az All My Children szereplőihez, ahol Mimi Reed rendőrtisztet alakította. A 25. NAACP Image Awards-on megkapta a NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series jelölést, de alulmaradt Victoria Rowell-lel szemben. 1991 és 1994 között állandó szereplője volt az All My Children című sorozatnak, majd 1995-ben és 2005-ben visszatért a sorozatba. Miután elhagyta a szappanoperát, vendégszerepelt a New York Undercover, a Walker, Texas Ranger és a Cosby című sorozatokban. 1996-ban mellékszerepet kapott a Penny Marshall által rendezett The Preacher’s Wife (A prédikátor felesége) című vígjáték-drámafilmben. 1997-ben Headley főszerepet kapott a FOX rövid életű drámasorozatában, a 413 Hope St. című sorozatban Richard Roundtree mellett. A sorozatot mindössze tíz epizód után törölték, de Headley alakításáért megkapta a NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series jelölést.
A 2000-es évek elején Headley visszatért a nappali televíziózáshoz, visszatérő szerepet játszott a Guiding Light (2001-2002) és a The Bold and the Beautiful (2004-2005) című sorozatokban. 2004-ben ő játszotta Mack Johnson (akit Steve Harvey alakított) feleségét, Jacqueline-t a Johnson Family Vacation című vígjátékban. 2007-ben szerepelt a Törölközőfej című vígjáték-drámafilmben. Vendégszerepeket kapott a Veronica Mars, a House, a Castle és a Switched at Birth című sorozatokban. 2014-ben csatlakozott az Oprah Winfrey Network főműsoridős szappanoperájának, a Tyler Perry által készített The Haves and the Have Nots című sorozatnak a szereplőgárdájához, ahol Jennifer Sallison kerületi ügyészt alakította. A negyedik évadtól kezdve sorozatszereplővé léptették elő. 2019-ben visszatérő szerepe volt az Istenné válásról Közép-Floridában. Headley 2021-ben újra eljátszotta Lisa McDowell szerepét a Coming to America folytatásában, a Coming 2 America című sorozatban.