Az IDEAL-tanulmány egy országos prospektív, multicentrikus, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben a komplementer proktektómiára és IPAA-ra tervezett IBD-betegeket randomizálják a defunkciós ileosztómia (az “ileosztómia” stratégia) és a nem defunkciós ileosztómia (az “ileosztómia nélküli” stratégia) között. A vizsgálatot nem lehet vakon végezni, mivel a sztóma jelenléte nem szimulálható, és mind a betegek, mind a kezelőorvosok számára nyilvánvaló. A vizsgálat időtartama 48 hónap, a toborzás időtartama pedig 33 hónap. A vizsgálat felépítését az 1. ábra foglalja össze.
Az IDEAL vizsgálat folyamatábrája
*Defunkcionális ileosztómia, CR: folytonossági helyreállítás
A randomizációs listát a vizsgálat végrehajtása előtt állítják össze 1:1 allokációs arányban. Ezt az Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM) klinikai kutatási platformjának felelőssége mellett dolgozzák ki. A számítógép által generált randomizált listát permutált blokkterv alapján állítják össze. Két rétegzési mutatót tartanak meg: a központ és a testtömegindex (< vagy ≥ 25 kg/m2).
Ezt a vizsgálatot a francia egészségügyi minisztérium (PHRC-18_0764) támogatja.
Végpontok
Az elsődleges végpont a 6 hónapos globális posztoperatív morbiditás, azaz, azon betegek száma, akiknél a 6 hónapos követés során legalább egy szövődmény alakul ki, amely magában foglalja mind a műtéti, mind az orvosi szövődményeket, valamint az ileosztómia lezárásának morbiditását. A 6 hónapos időpontot a proktektómia befejezésétől kezdődően határozták meg, és ezért mindkét csoportban azonos. Azért választottuk a 6 hónapos végpontot, mert a betegek felénél az IPAA után 6-12 héttel ileosztómazárás történik. Ezért az egy hónapos vagy 3 hónapos végpont túl rövid lenne a teljes proktektómia +/- ileosztómiás zárás morbiditásának helyes értékeléséhez. Ráadásul a korábban publikált tanulmányokban az ileosztómia defunkciójával kapcsolatos morbiditás jelentős része hosszú távon (azaz 30 nap után) következett be .
A másodlagos végpontok a következők: 6 hónapos súlyos morbiditás a Clavien-Dindo-osztályozás alapján, azaz azon betegek száma, akiknél a 6 hónapos követés során legalább egy súlyos szövődmény lép fel; 6 hónapos nem tervezett újbóli műtétek aránya, azaz bármely nem tervezett hasi műtét, akár sürgős, akár elektív, az ileosztómia lezárásán kívül; 6 hónapos anasztomózisszivárgás aránya, amelyet jódinjekcióval végzett CT-vizsgálattal értékeltek, azaz, kismedencei tályog, kismedencei extradigesztív levegő, kismedencei szabad folyadék vagy kismedencei infiltráció; 6 hónapos mortalitás (a betegséggel összefüggésben vagy attól függetlenül); kezdeti és kumulatív 6 hónapos kórházi tartózkodás hossza; 6 hónapos nem tervezett újbóli felvételek aránya, azaz az ileosztómia lezárásán kívül; globális és emésztési életminőség (QoL) a Cleveland Global Quality of Life (CGQL) pontszám és az EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) alapján (azaz, az egészségi állapotok hasznossági értékei) a kiinduláskor, valamint 3 és 12 hónappal a folytonosság helyreállítása után (azaz IPAA vagy ileosztómia lezárása); funkcionális eredmények a Cleveland Pouch Functional score (PFS) alapján 3 és 12 hónappal a folytonosság helyreállítása után; 12 hónapos pouch eredmények: pouch kudarc (azaz, végleges ileosztómiával), anasztomózisszűkület, pouch a helyén, és ismételt IPAA 12 hónappal a folytonosság helyreállítása után; 12 hónapos globális morbiditás (azaz azon betegek száma, akiknél a folytonosság helyreállítása után 12 hónappal legalább egy komplikáció lép fel); és 12 hónapos költség-haszon elemzés, amelyet a folytonosság helyreállítása után 12 hónappal végeznek (lásd alább: “Gazdasági értékelés”). Bár sok redo-IPAA-t végeznek egy év után, ez egy másodlagos végpont, és ebben a vizsgálatban nem tartották elég relevánsnak ahhoz, hogy meghosszabbítsák a nyomon követést.
Résztvevő központok
A toborzást 15 francia állami egyetemi oktatókórházban végzik. Minden részt vevő központ a betegek felvételének megkezdése előtt egyezményt ír alá az APHM Kutatási és Klinikai Innovációs Igazgatóságával az etikai jóváhagyás érdekében. Mindezek a központok az IBD tercier szakértői egységek, mivel bebizonyosodott, hogy az IPAA-t közepes vagy nagy volumenű központokban kell végezni, nevezetesen olyanokban, amelyek évente legalább 3 IPAA-műtétet végeznek.
Vizsgálati populáció
A bevonási és nem-bevonási kritériumokat az 1. táblázat foglalja össze. A komplementer proktektómia bármely primer szubtotális colectomia után indikálható, függetlenül mind a szubtotális colectomia indikációjától, mind az előző beavatkozástól eltelt időtől. Az UC és az IBDU meghatározása az ECCO harmadik konszenzusos iránymutatásai szerint történik. A kizárási kritériumok a következők: a vizsgálatban való részvételt meg kívánja szakítani; és nincs előnye az IPAA-nak (pl. végleges terminális ileosztómia). Az elektrolit-egyenetlenséggel járó nagy teljesítmény miatti korai sztómazárás nem kizáró kritérium.
A kiválasztási kritériumok alig korlátozóak, de a jelenlegi irányelvek betartása érdekében követendőek. A primer szubtotális kolektómia után komplementer proktektómiát igénylő betegek az IPAA-t igénylő IBD-s vastagbélbetegek körülbelül 40%-át teszik ki. Ez tehát gyakori helyzet, és ha a felvételi kritériumokat csak a komplementer proktektómiára korlátozzuk, ahelyett, hogy az összes IPAA-t bevonnánk, homogénebb populációt kapunk. Ezen túlmenően az egylépcsős IPAA ma már az IBD nagyon kiválasztott eseteire korlátozódik, amint azt az indoklásban fentebb kifejtettük. A FAP-val jelentkező betegek bevonását nem tartották relevánsnak, mivel náluk alig végeznek teljes proktektómiát, és nincs végbélgyulladás. A vastagbél Crohn-betegségben szenvedő, kiválasztott betegeknél IPAA-t lehet végezni. Ők azonban nem a legjobb jelöltek a teljes proktektómiára és az ileosztómia nélküli IPAA-ra, mivel náluk nagyobb a pouch kudarcának kockázata, mint az UC betegeknél . Ezért a Crohn-betegek nem vesznek részt a vizsgálatban.
Etika
Az elvégzett kutatás a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően történik. A tanulmányt 2019. április 30-án benyújtották a nemzeti gyógyszerügynökséghez (ANSM) és a “CPP Sud-Est 3” etikai bizottsághoz; kisebb korrekciók után jóváhagyták. A randomizálás előtt minden betegtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot kérnek.
Tanulmány vázlata
Randomizálás
A vizsgálatvezető ellenőrzi a betegek alkalmasságát a befogadási és nem befogadási kritériumok tekintetében. A vizsgálatra vonatkozó szóbeli tájékoztatás átadását követően írásbeli beleegyezést gyűjtenek be (a felvétel napja). Mindkét stratégiát elmagyarázzák a betegeknek a vizsgálatba való bevonás előtt, azok előnyeivel és hátrányaival együtt. A bevonás előtti értékelés során a bevont betegek a helyi protokollnak megfelelő standard műtét előtti kivizsgáláson vesznek részt. A randomizálást számítógépen végzik el legalább a műtét előtti napon, és a randomizálás eredményét legalább a műtét előtti napon közlik a beteggel. A stratégia tartalmával kapcsolatos minden magyarázatot ismét elmagyaráznak a betegnek.
Beavatkozás
A műtét előtt aneszteziológiai konzultációt terveznek az egyes osztályok szokásainak megfelelően. A vizsgálatban való részvétel nem változtatja meg az aneszteziológiai eljárásokat. Az IPAA technikai módozatai nem korlátozottak, de kötelező, hogy ezek a módozatok mindkét csoportban azonosak legyenek az egyes központokban a megközelítés típusa (laparoszkópos, egyportos, robotizált), az anasztomózis típusa (kézzel varrott vagy kapcsolt), a kismedencei drenázs és a tasakdrenázs tekintetében. Egyes betegek esetében a nyílt műtét lehet a választott műtéti megközelítés, amennyiben a műtéti anamnézis vagy az orvosi ellenjavallatok miatt a miniinvazív megközelítés nem végezhető el a kezelőorvos becslése szerint. A J-zacskó kötelező lesz, mivel ez a referenciazacskó .
A defunkciós ileosztómia egy fedőhurok ileosztómia, amelyet a jobb vagy a bal csípőfészekben lehet kialakítani. Az ostomiarúd használata nem kötelező, és a sebész megítélésére van bízva. Az ileosztómia lezárására az IPAA után 6-12 héttel kerül sor a helyi protokoll szerint, vagy kismedencei szepszis esetén később. A sztómazárás során az ileo-ilealis anasztomózis típusa (végtől végig vagy oldalról oldalra, kézzel varrott vagy kapcsolt) nem korlátozott. Az ileosztómiás zárás előtt CT beöntésvizsgálat végezhető az anasztomotikus szivárgás hiányának felmérésére, a helyi protokoll szerint.
A kísérleti csoportba randomizált betegeket teljes proktektómiával és defunkciós ileosztómia nélküli IPAA létrehozásával kezelik, ami megfelel a módosított kétlépcsős IPAA-nak. Mivel ebben a csoportban a defunkciós ileosztómia elhagyható, az anasztomózis szivárgásvizsgálat elvégezhető, ha a felelős sebész ezt szükségesnek ítéli. Az anasztomotikus szivárgásvizsgálat azonban nem lesz kötelező.
A vizsgálat során semmilyen egyidejű ellátás és beavatkozás nem tilos.
Statisztikai elemzés
A minta méretének kiszámítása az elsődleges végpontra, azaz a 6 hónappal a randomizálás után értékelt összmorbiditásra vonatkozóan megfogalmazott hipotézis alapján történik. Korábbi jelentések alapján az általános 6 hónapos morbiditás 30% abban az esetben, ha nem jön létre ileosztómia (azaz kísérleti csoport) vs. 55% egyébként (kontrollcsoport) . Ha az alfa-kockázatot és a teljesítményt 0,05-re, illetve 0,80-ra rögzítjük, 88 beteget kell bevonni mindkét csoportba, vagyis összesen 176 beteget . Figyelembe véve a 10%-os kiesési arányt, a cél 194 beteg.
A teljes elemzési populációt (beleértve az összes olyan vizsgálati alanyt, akiket randomizálnak, és akiket legalább a kiindulási időpontban értékelnek) használják az elsődleges elemzéshez, és a protokoll szerinti populációt (beleértve az összes olyan vizsgálati alanyt, akiket randomizálnak, és akiknél nem lesz jelentős protokolleltérés) használják a másodlagos elemzéshez az eredmények robusztusságának értékeléséhez. A demográfiai és kiindulási jellemzőket a 2 csoportra (“kontroll” és “kísérleti” csoport) vonatkozóan foglalják össze. A QoL-kérdőívek pontszámait az eszközök szerzői által megadott algoritmus alapján számítják ki. A CONSORT-irányelveknek megfelelően összehasonlításokat nem adunk meg.
Az elsődleges végpontot a 2 csoport között összehasonlítjuk (χ2-próba vagy Fisher egzakt tesztje) az elsődleges elemzéshez. Logisztikus regressziót végeznek a lehetséges zavaró tényezők kiigazítására; a modellek szempontjából releváns változókat klinikai érdekességük és/vagy az egyváltozós elemzés során ≤0,1 küszöb p-érték alapján választják ki. A végleges modellek kifejezik a páratlan arányokat és azok 95%-os konfidenciaintervallumait. A kiigazítatlan elemzés lesz az elsődleges elemzés, a kiigazított elemzés pedig kiegészítő elemzés. A másodlagos végpontok esetében a kvantitatív adatokat Student’s t-teszt vagy Mann-Whitney U-teszt segítségével hasonlítjuk össze a változó eloszlásának megfelelően, míg a kvalitatív adatokat χ2teszt vagy Fisher egzakt tesztje segítségével hasonlítjuk össze adott esetben.
A teljes túlélés elemzéséhez a nem elhunyt alanyok esetében az utolsó ismert kapcsolatfelvétel időpontját használjuk (az alanyokat cenzúrázottnak tekintjük). A teljes túlélést a Kaplan-Meier-módszerrel becsüljük meg. A 2 csoport közötti összehasonlítást a Kaplan-Meier becslések log rang tesztjével végezzük. Cox-modelleket készítenek.
Gazdasági értékelés
A francia egészségügyi főhatóság (HAS) ajánlása szerint a költség-haszon elemzéshez használt klinikai végpont a QALY-k (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation) lesznek. A preferencia-alapú hasznossági pontszámokat az EQ-5D-5 L kérdőív segítségével számítják ki. A gazdasági elemzés végeredménye a járulékos költség-haszon arány (ICUR), amely az egy további QALY-ra jutó többletköltséget fejezi ki. Az elemzés a társadalom szemszögéből történik (HAS-ajánlás). Egy második elemzésre az egészségügyi szolgáltató (azaz a kórház) szemszögéből kerül sor. Ez az elemzés figyelembe veszi a költségek és az egyes költségkategóriákra fizetett tarifák közötti különbséget. A fő gazdasági elemzést az IDEAL vizsgálat időhorizontján, azaz 12 hónapos horizonton végzik el, hogy mind az “ileosztómia nélkül”, mind az “ileosztómia” stratégia azonnali és releváns következményeit megragadják, ami olyan időszak, amely alatt minden hatékonysági és költségadatot pontosan összegyűjtenek. Az összehasonlított beavatkozás hosszú távú következményeinek megragadása érdekében a költség-haszon elemzés időhorizontját a betegek egész életére kiterjesztjük. A modellezési megközelítés eredményei hozzájárulnak majd a döntéshozatali folyamathoz azáltal, hogy összehasonlítjuk eredményeinket a gyulladásos bélbetegségek területén végzett más gazdasági elemzésekkel, és megvizsgáljuk a hosszú távú túlélést és a költségeket.
Adatgyűjtés és nyomon követés
Egy elektronikus esetjelentő űrlap (eCRF) fogja összegyűjteni a betegek kiindulási adatait (szociodemográfiai adatok, például a jelenlegi életkor, az UC diagnózisakor betöltött életkor, nem, testtömegindex, súlygyarapodás a szubtotális kolektómia óta, ASA pontszám és dohányzási státusz; kórtörténet, például az UC kiterjedése, a társuló elsődleges szklerotizáló cholangitis és a társuló társbetegségek; műtéti anamnézis, például az elsődleges STC indikációja, az STC és az IPAA közötti késedelem, a szubtotális kolektómia posztoperatív lefolyása és egyéb sebészeti beavatkozások; jelenlegi és korábbi kezelések, például anti-TNF, immunszuppresszív kezelés és kortikoszteroidterápia; és a kiindulási életminőség értékelése a CGQL és az EQ-5D-5 L segítségével), valamint a fent említett végpontok szerinti perioperatív, rövid és hosszú távú adatok. Minden beteg 15 hónapig vesz részt a vizsgálatban (mivel 12 hónapos adatgyűjtési pontok vannak a folytonosság helyreállításától, amelyet az IPAA után 3 hónapig végeznek defunkciós ileosztómia esetén). A klinikai felülvizsgálatra egy és 6 hónappal az IPAA után, valamint 3 és 12 hónappal a folytonosság helyreállítása után (azaz akár az IPAA, akár a sztóma lezárása) kerül sor.
Monitorozásra kerül sor annak biztosítása érdekében, hogy az adatok pontosak/teljesek legyenek, a vizsgálati alanyok biztonsága és jogai védve legyenek, és a vizsgálatot a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően végezzék. Nem kerül sor a klinikai vizsgálatban résztvevők egyéni szintű, deidentifikált adatainak (IPD) megosztására. Ezt a nyomon követést (beleértve az adatkezelést és az adatminőségi biztosítást) a megbízó biztosítja. A következő ellenőrzésre kerül sor: tájékozott beleegyezés, a vizsgálati tervtől való eltérés, adatgyűjtés, valamint a résztvevők biztonsága és jogai. Minden eCRF-et a koordináló központba, az APHM-be (LBB) továbbítanak. Az adatbevitel a REDCap segítségével történik. A minőségbiztosítás a végleges adatbázisból (adatkezelő) történik. Az adatbázist továbbítják a statisztikai csoportnak (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). A protokoll vizsgálati információi felkerültek a clinicaltrials.gov oldalra. A vizsgálat státusza folyamatban van: az első bevonás várhatóan 2019. szeptember 1-jén történik meg.
Betegbiztonság
A biztonságossági elemzést egy független ellenőrző bizottság fogja elvégezni az anasztomózisszivárgás aránya alapján a kísérleti csoportban (ill, “ileosztómia nélküli” csoport): a választott küszöbérték 15% lesz, mivel ez 30%-kal magasabb anasztomózisszivárgási arányt jelent az ileosztómiával végzett teljes proktektómia eseteire vonatkozóan az irodalomban rendelkezésre álló arányokhoz képest (8-16%) . A protokoll módosításainak és a nemkívánatos események kezelését a szponzor szabályozó részlegének eljárásait követik.
Szerkesztési és publikálási szabályok
A vizsgálat eredményeit nemzetközi, nemzeti és tanszéki találkozókon ismertetik, és a vizsgálatvezető felügyelete mellett nemzetközi orvosi folyóiratban publikálják.