Abstract
A legújabb, optogenetikai eszközökkel végzett kísérletek lehetővé teszik a szomjúság neuronok és a vasopressint termelő neuronok azonosítását és funkcionális elemzését. Két jelentős előrelépés biztosítja a víz ízlelésének és az arginin-vazopresszin (AVP) felszabadulásának részletes anatómiáját: (1) a szomjúságot és az AVP felszabadulását nemcsak a klasszikus homeosztatikus, interszenzoros plazma ozmolalitás negatív visszacsatolás szabályozza, hanem új, exteroszenzoros, anticipációs jelek is. A szomjúság és a vazopresszin felszabadulásának ezek az anticipációs jelzései a vér összetételét figyelő körkörös szervek ugyanazon homeosztatikus neuronjain konvergálnak; (2) a nyelv savérzékelő ízérzékelő sejtjei (amelyek a policisztás vesebetegség 2-like 1 fehérjét expresszálják), amelyeket korábban a savanyú ízérzékelőknek javasoltak, szintén közvetítik a vízre adott ízválaszokat. A nyelvnek van ízérzéke a vízhez. A hipotalamusz medián preoptikus magja (MnPO) több szomjúságot kiváltó ingert integrálhat, beleértve a kardiopulmonális jeleket, az ozmolalitás, az angiotenzin II, az oropharyngealis és a gyomor jeleit, ez utóbbiak valószínűleg anticipációs jeleket jelentenek. A dehidratáció averzív, és az MnPO neuronok aktivitása arányos ennek az averzív állapotnak az intenzitásával.
© 2018 A szerző(k) Közzétette(k) S. Karger AG, Basel
Egy korábbi Annals of Nutrition and Metabolism című folyóiratban áttekintettem a közelmúltban végzett sejtes és optogenetikai állatkísérleteket, amelyek azt mutatják, hogy az agyi circumventricularis szerv ozmotikus nyomásra és angiotenzin II-re (AII) reagáló szenzorai a szomjúság keletkezését, a térfogatszabályozást és a szomjúságkerülés viselkedési hatásait szolgálják.
Most egy részletes vezetékezési térképet írok le a szomjúság (ill, beleértve a szomjúságra és a vazopresszin felszabadulásra vonatkozó anticipációs jeleket, amelyek ugyanazon homeosztatikus neuronokon konvergálnak), a vér összetételét figyelő circumventricularis szerveket , és a specifikus vízreceptor ízlelősejtek azonosítását . A hipotalamusz medián preoptikus magja (MnPO) több szomjúságot kiváltó ingert integrálhat . Ezek a rágcsálókon végzett optogenetikai kísérletekből származó új adatok megmagyarázzák az emberekben a vér oxigénszintjétől függő (BOLD) jelek segítségével kapott eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy a lamina terminalis (LT) BOLD jelének hipertóniás sóoldat infúziója során megfigyelt növekedése a vízbevitel után gyorsan csökken, jóval a víz vérbe történő felszívódása előtt .
A szomjúság és a vazopresszin felszabadulás inter- és extero-érzékszervi szabályozása (1. ábra)
Intero-érzékszervi ingerek: az ozmolalitás érzékelése (intracelluláris dehidratációval nő) és az AII-n keresztül a plazmatérfogat és a perfúziós nyomás (mindkettő csökken extracelluláris dehidratációval). A nátrium x (Nax) jelzések jelentősége a vízhiányos és a sóhiányos állapotok megkülönböztetésében.
1. ábra.
A szomjúság előrejelzése és a volemia központi kontrollja. SFO, subfornikus szerv; MnPO, median preopticus mag; PVH, paraventricularis mag; OVLT, organum vasculosum a lamina terminalis; SON, supraopticus mag; AII, angiotenzin II.
(a) A subfornikus szerv (SFO) ozmoreceptorsejtjei AII-receptorokat hordoznak, és a supraopticus magban (SON) és a paraventricularis magban (PVH) lévő vazopressint termelő sejtekhez vetülnek.
A SFO homeosztatikus neuronjai ozmoreceptorsejtek, és AII-receptoraikon keresztül érzékelik a plazmatérfogatot és az érperfúziós nyomást. Ez a klasszikus interszenzoros szabályozás felelős a tudatos szomjúságérzetért, mivel ezek a neuronok az elülső cinguláris kéregbe vetülnek . Ezek az SFO neuronok felelősek a vazopresszin felszabadulásért is, mivel a SON és a PVH vazopresszin termelő neuronjaira vetülnek . Az extracelluláris folyadék hiperozmolalitása serkenti a szomjúságérzetet, hogy elősegítse a vízfelvételt és a vazopresszin felszabadulását, ami fokozza a vese vízvisszaszívódását. Ezzel szemben az extracelluláris folyadék hipo-ozmolalitás elnyomja a bazális vazopresszin szekréciót. A szomjúság és a vazopresszin felszabadulás eddig úgy tűnik, mint tisztán homeosztatikus válasz az interszenzoros ingerek: a vér ozmolalitásának, nyomásának vagy térfogatának eltéréseire.
(b) Az AII receptor 1a típusú pozitív izgalmi neuronok két típusa létezik a subfornikus szervben. A Nax az SFO sejteket körülvevő gliasejtekben expresszálódik, és arra szolgál, hogy megkülönböztesse a vízhiányos és a sóhiányos állapotokat, mindkettőt az AII stimulálja.
AII mind a szomjúságot, mind a sóéhséget hajtja. Matsuda és munkatársai kimutatták, hogy a szomjúság és a só étvágyat az AII (1a típusú receptor-pozitív gerjesztő) neuronok 2 különböző csoportja hajtja a subfornikus szervben. Az organum vasculosum LT-re vetülő idegsejtek a vízfelvételt, míg a stria terminalis ágymagjának ventrális részére vetülő idegsejtek a sófelvételt irányítják. A szomjúságvezérlő neuronok nátriumhiányos körülmények között elnyomottak. Ezzel szemben a sóéhséget vezérlő neuronok dehidratált körülmények között a GABAerg neuronok Nax jelek általi aktiválásán keresztül szupprimálódnak . A subfornikus szervben ezek a különböző mechanizmusok állhatnak a víz és/vagy só szelektív bevitelének hátterében, és hozzájárulhatnak a testfolyadék homeosztázisához (2. ábra).
2. ábra.
A víz ízlelésére szolgáló anatómia. SFO, subfornikus szerv; MnPO, medianus preopticus mag; PVH, paraventricularis mag; OVLT, organum vasculosum a lamina terminalis; SON, supraopticus mag; BNSTvl, a lamina terminalis ágymagja; SCN, suprachiasmatikus mag.
Az 1960-as és 1970-es években ezen interszenzoros ingerek leírására használt technikákból hiányzott az a képesség, hogy az LT szomjúságneuronjait és a hátsó agyalapi mirigybe vetülő vazopresszin neuronokat valós időben, tudatos állatokban kövessék, és így nem tudták értékelni az e folyamatokat szabályozó exteroszenzoros információkat.
Az exteroszenzoros ingerlés megelőzi a szomjúság ingerlését és a vazopresszin felszabadulását: Az íz-víz receptorok jelentősége
A legutóbbi, optogenetikai eszközökkel végzett kísérletek éber állatokon azt mutatják, hogy a normális ivási viselkedés és a vazopresszin felszabadulás jelentős részét nem közvetlenül a vérben bekövetkező változások szabályozzák. Ehelyett úgy tűnik, hogy ez a viselkedés megelőzi a homeosztatikus változásokat, mielőtt azok bekövetkeznének . A szomjúságra és a vazopresszin felszabadulásra vonatkozó anticipatív jelek ugyanarra a homeosztatikus neuronokra, a subfornikus szerv neuronjaira konvergálnak, amelyek a vér tónusosságát figyelik . A vízkorlátozás hatására aktiválódó szubfornikus szervi gerjesztő neuronok (SFONos1; 1. ábra) aktivitása a vízhez jutás után gyorsan visszatér az alapszintre, jóval azelőtt, hogy a plazma ozmolalitásában bármilyen mérhető változás bekövetkezne. Ezt az ivásra adott gyors anticipatív választ a vér oxigénszintjétől függő (azaz funkcionális mágneses rezonancia képalkotó BOLD jel) mérések javasolták a szomjúság stimulálása során emberekben. A BOLD jel az elülső cinguláris kéreg területéről, amelyről ismert, hogy felelős a szomjúság tudatos érzékeléséért, gyorsan csökkent a vízfogyasztás után, jóval a víz szisztémás felszívódása előtt . A víz elfogyasztása és a víz teljes felszívódása a véráramba körülbelül 10 perces késleltetéssel történik. Ezek az új adatok megmagyarázzák, hogy az ivás hogyan oltja a szomjúságot másodperceken belül, jóval azelőtt, hogy a bevitt víz megváltoztatná a vér térfogatát vagy ozmolalitását. Az ivásra adott gyors anticipációs válasznak legalább 2 összetevője van: egy azonnali jel, amely a folyadékbevitelt követi, és egy késleltetett jel, amely a folyadék tonicitását jelenti, és amelyet valószínűleg egy nyelőcső- vagy gyomor-ozmózisérzékelő generál.
A nemrégiben leírt vízízreceptor sejtek lehetnek ez az azonnali jel, amely a folyadékbevitelt követi. Oka és munkatársai a pasadenai Kaliforniai Technológiai Intézetben kimutatták, hogy a nyelv ízleli a vizet: azt találták, hogy ionmentesített víz alkalmazása egerek nyelvén specifikus ízlelőidegek tüzelését váltotta ki. Ennek oka a nyál pH-értékének változása volt, ahogyan azt a víz felhígította. A kutatócsoport úgy alakította át az egereket, hogy savanyú ízérzékelő (savérzékelő) receptoraik érzékenyek legyenek a fényre. A fénystimulációra válaszul az egerek folyamatosan megpróbáltak inni egy üres üvegből – de csak akkor, ha korábban nem kaptak vizet. Ez arra utal, hogy ezeknek a nyelvsejteknek az aktiválása irányítja az ivási viselkedést, amikor az állat szomjas. A savérzékelő ízérzékelő receptorokat nélkülöző egerek elvesztették azt a képességüket, hogy megkülönböztessék a vizet a nem vizes folyadékoktól, például az olajtól.
A nyelőcső- és/vagy gyomorérzékelők szervspecifikus információkat is közvetíthetnek az érzékelő vagus idegen keresztül , az Andermann és Lowell által javasolt étvágyszabályozás koncepciójához hasonló módon. Ez magában foglalja a hipotalamusz aktivitásának feedforward vezérlését az étkezési időkre, az élelmiszer és a víz elérhetőségére vonatkozó külső jelzéseken keresztül; ez a tevékenység szabályozza a táplálkozást és a vízfelvételt a jövőbeli homeosztatikus zavarok megelőzése érdekében. Ezek a gyors, kétirányú visszacsatolás és a feedforward előrejelző jelek mindenütt jelen vannak; leírták őket a táplálkozás, a vízkörök és a szív- és érrendszer szabályozásában . Amint azt Andermann és Lowell Carpenter munkáját idézve megjegyezte , “az egész agyat úgy tekinthetjük, mint ami segít a hipotalamusznak, hogy jobb munkát végezzen azáltal, hogy jobb előrejelzéseket készít arról, hogy mi fog történni legközelebb, és mi fog valószínűleg következni az egyik cselekvésből, mint a másikból.”
Darwini szempontból a gyors, volumetrikusan pontos vízfelvétel (ill, szomjúság vagy nátriumhiány esetén sóoldat következményeként), nagy túlélési előnnyel jár. Ez lehetővé teszi az állatok számára, hogy egy víz- vagy sóforráshoz menjenek, gyorsan pótolják a hiányt és elhagyják a helyet, csökkentve ezzel a kitettségüket az ott várakozni megtanult ragadozókkal szemben.
Az evés, ivás és vazopresszin-kibocsátás koordinálása
Az evés 2 okból növeli a vízigényt: (1) pótolni kell a nyeléshez (nyál) és az emésztéshez felhasznált folyadékot (a keringésből a gyomor-bél traktusba terelt víz); és (2) ellensúlyozni kell a vér ozmolalitás növekedését, amelyet a sók és más ozmolok táplálékból való felszívódása okoz. Amint azt a közelmúltban a szomjúságról szóló áttekintésben leírtuk, a folyamatban lévő táplálékfelvételről szóló anticipációs jelzések több mechanizmuson keresztül jutnak el az LT-hez. Például a szájüregből érkező szomatoszenzoros jelek a táplálék lenyeléséről vagy annak a nyálra gyakorolt hatásáról számolnak be. Továbbá számos, az evéssel és a jóllakottsággal kapcsolatos hormonról javasolták, hogy modulálja a szomjúság neuronokat és a vazopresszin felszabadulását, beleértve az amilint, a kolecisztokinint, a ghrelint, a hisztaminokat, az inzulint és a leptint. E hormonok némelyike emelkedett lehet diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és ez magyarázhatja magas vazopresszin plazmakoncentrációjukat .
Az ivásra és a táplálkozásra adott válaszok kétirányúak, de aszimmetrikusak. Mandelblat-Cerf és munkatársai elektrofiziológiai felvételek segítségével (azaz genetikailag azonosított SON hipofízis-projektáló vazopresszin (VPpp) neuronok vízkorlátozott egerekben) megfigyelték a neuronok aktivitásának gyors csökkenését a víz elérhetőségét jelző jelzések bemutatását követő másodperceken belül, a vízbevitel előtt. Ezzel szemben a száraz táplálék elfogyasztása – egy hiperozmotikus kihívás – a VPpp neuronok aktivitásának gyors növekedését váltotta ki a plazma ozmolalitás bármilyen növekedése előtt. Ha a prandiális szomjúságot nem csillapítják ivással, akkor a további táplálékfogyasztás csökken; ez a dehidratáció által kiváltott anorexia néven ismert jelenség veleszületett nefrogén diabetes insipidusban szenvedő fiatal betegeknél figyelhető meg. Összességében ezek az új adatok magyarázatot adnak a szomjúság telítődésének gyorsaságára, arra, hogy az orális hűtés szomjoltó hatású, valamint az evés, ivás és a vazopresszin felszabadulás széles körű koordinációjára. A szomjúságra vonatkozó feedforward jelek nem a homeosztatikus szomjúsági neuronokkal párhuzamosan vagy azoktól függetlenül működnek, hanem a homeosztatikus neuronokon keresztül.
A szomjúságra és a vazopresszin felszabadulásra vonatkozó feedforward jelek ugyanazon homeosztatikus neuronokon konvergálnak, amelyek az ozmolalitás és a keringő AII visszacsatolt jeleit érzékelik, amint azt az 1. ábra mutatja. Az anticipációs jelek magyarázzák a szomjúság telítődésének sebességét és az evés, ivás és vazopresszin felszabadulás széleskörű koordinációját (módosított ábra a .
A 2. ábra a szomjúság és a folyadék homeosztázis hátterében álló sejttípus-specifikus neurális áramkörökről szóló, ebben az áttekintésben leírt új adatokat mutatja be (módosítva a ; , és a Gizowski és Bourque ). Az LT 2 érzékszervi circumventricularis szervből (az SFO és az LT organum vasculosum ) és egy integratív struktúrából (az MnPO) áll. A plazma ozmolalitására, térfogatára és nyomására vonatkozó információk az SFO és az OVLT speciális interoceptív neuronjain keresztül jutnak be az LT-be, amelyek közül néhány intrinzikálisan ozmózisérzékeny és AII-érzékeny (például az SFOGLUT neuronjai). Az LT magjai kétirányú projekciók kiterjedt hálózatán keresztül kommunikálnak egymással, amelyet még nem térképeztek fel teljesen sejttípus-specifikusan. Egyéb útvonalak: (1) az LT-n kívül az SFOGLUT neuronok a PVH-ba, a SON-ba és az LT ventrális ágymagjába (BNSTvl) vetülnek; (2) az MnPO-ból és az OVLT-ből a PVH-ba és a SON-ba irányuló projekciók jól ismertek; (3) a suprachiasmatikus magban lévő arginin-vasopresszin (AVP) neuronok (SCNAVP neuronok) az OVLT-be és a SON-ba vetülnek, hogy közvetítsék a szomjúság, illetve az AVP-szekréció cirkadián szabályozását.
A nyelv fungiform sejtjein lévő vízízreceptorok irányítják az ivási viselkedést. A plazma nátriumára vonatkozó információ a magányos traktus magjában (NTS) lévő speciális aldoszteronérzékeny neuronokon keresztül jut be az áramkörbe, amelyek 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz 2-es típusú (NTSHSD2 neuronok) expresszálódnak, amelyek elősegítik a só étvágyat, és a pre-locus coeruleus (pre-LC), a parabrachialis mag és a BNSTvl felé vetülnek.
Közzétételi nyilatkozat
D.G.B. utazási költséget és regisztrációs díjat kapott a Danone Nutricia Research-től a 2017 Hydration for Health tudományos konferencián való részvételhez.
- Bichet DG: Vasopressin at central levels and consequences of dehydration. Ann Nutr Metab 2016; 68(suppl 2):19-23.
- Zimmerman CA, Leib DE, Knight ZA: Neural circuits underlying thirst and fluid homeostasis. Nat Rev Neurosci 2017; 18: 459-469.
- Zocchi D, Wennemuth G, Oka Y: A vízérzékelés sejtszintű mechanizmusa az emlős ízlelőrendszerben. Nat Neurosci 2017; 20: 927-933.
- Allen WE, DeNardo LA, Chen MZ, Liu CD, Loh KM, Fenno LE, Ramakrishnan C, Deisseroth K, Luo L: A szomjúsággal kapcsolatos preoptikus neuronok kódolják az aversív motivációs hajtást. Science 2017; 357: 1149-1155.
- Gizowski C, Bourque CW: Neuronok, amelyek hajtják és oltják a szomjúságot. Science 2017; 357: 1092-1093.
- Hollis JH, McKinley MJ, D’Souza M, Kampe J, Oldfield BJ: Az érzékszervi pályák nyomvonala a lamina terminalisból a szigetszerű és a cinguláris kéregbe: a szomjúság keletkezésének neuroanatómiai kerete. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294:R1390-R1401.
- Oka Y, Ye M, Zuker CS: Az agy különböző neurális populációi által kódolt szomjhajtó és szuppresszáló jelek. Nature 2015; 520: 349-352.
- Matsuda T, Hiyama TY, Niimura F, Matsusaka T, Fukamizu A, Kobayashi K, Kobayashi K, Noda M: Erratum: Különböző neurális mechanizmusok a szomjúság és a só étvágy szabályozására a subfornikus szervben. Nat Neurosci 2017; 20: 230-241.
- Matsuda T, Hiyama TY, Niimura F, Matsusaka T, Fukamizu A, Kobayashi K, Kobayashi K, Noda M: Erratum: Distinct neural mechanisms for the control of thirst and salt appetite in the subfornical organ. Nat Neurosci 2017; 20: 896.
- Hiyama TY, Noda M: Nátriumérzékelés a subfornikus szervben és a testfolyadék-homeosztázis. Neurosci Res 2016; 113: 1-11.
- Watts AG: Nagy várakozások: a magnocelluláris vazopresszin neuronok anticipációs kontrollja. Neuron 2017; 93: 1-2.
- Deisseroth K, Schnitzer MJ: Engineering approaches to illuminating brain structure and dynamics. Neuron 2013; 80: 568-577.
- Leib DE, Zimmerman CA, Knight ZA: Szomjúság. Curr Biol 2016; 26:R1260-R1265.
- Zimmerman CA, Lin YC, Leib DE, Guo L, Huey EL, Daly GE, Chen Y, Knight ZA: Thirst neurons anticipate the homeostatic consequences of eating and drinking. Nature 2016; 537: 680-684.
- Mandelblat-Cerf Y, Kim A, Burgess CR, Subramanian S, Tannous BA, Lowell BB, Andermann ML: Bidirectional anticipation of future osmotic challenges by vasopressin neurons. Neuron 2017; 93: 57-65.
- Son SJ, Filosa JA, Potapenko ES, Biancardi VC, Zheng H, Patel KP, Tobin VA, Ludwig M, Stern JE: Dendritikus peptidfelszabadulás közvetíti a neuroszekréciós és preautonóm hálózatok közötti interpopulációs keresztbeszélgetést. Neuron 2013; 78: 1036-1049.
- Zaelzer C, Hua P, Prager-Khoutorsky M, Ciura S, Voisin DL, Liedtke W, Bourque CW: ΔN-TRPV1: A testhőmérséklet és az ozmotikus stressz molekuláris együttérzékelője. Cell Rep 2015; 13: 23-30.
- Egan G, Silk T, Zamarripa F, Williams J, Federico P, Cunnington R, Carabott L, Blair-West J, Shade R, McKinley M, Farrell M, Lancaster J, Jackson G, Fox P, Denton D: Neural correlates of the emergence of consciousness of thirst. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 15241-15246.
- Bourque CW: Az ozmózisérzés és a szisztémás ozmoreguláció központi mechanizmusai. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 519-531.
- Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD: Sensory neurons that detect stretch and nutrients in the digestive system. Cell 2016; 166: 209-221.
- Andermann ML, Lowell BB: Toward a wiring diagram understanding of appetite control. Neuron 2017; 95: 757-778.
- Dampney RA: A szív- és érrendszer központi idegi szabályozása: jelenlegi perspektívák. Adv Physiol Educ 2016; 40: 283-296.
- Carpenter RH: Homeosztázis: egy egységes megközelítésért való kiállás. Adv Physiol Educ 2004; 28: 180-187.
- Saker P, Farrell MJ, Adib FR, Egan GF, McKinley MJ, Denton DA: A víziváshoz kapcsolódó regionális agyi válaszok szomjúság alatt és annak telítődése után. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111: 5379-5384.
- Kageyama K, Yamagata S, Akimoto K, Sugiyama A, Murasawa S, Suda T: A glükagonszerű peptid 1 és a glükózszint hatása a kortikotropin felszabadító faktor és a vazopresszin génexpressziójára patkány hipotalamusz 4b sejtekben. Mol Cell Endocrinol 2012; 362: 221-226.
- Bockenhauer D, Bichet DG: Nephrogenic diabetes insipidus. Curr Opin Pediatr 2017; 29: 199-205.
- Yarmolinsky DA, Zuker CS, Ryba NJ: Közös érzék az ízlelésről: az emlősöktől a rovarokig. Cell 2009; 139: 234-244.
Author Contacts
Daniel G. Bichet
A Montreali Egyetem orvostudományi, farmakológiai és élettani professzora és nefrológiai szolgálat, kutatóközpont, Hôpital du Sacré-Coeur de Montreal
5400, Blvd Gouin Ouest, Montreal, QC, H4J 1C5 (Canada)
E-Mail [email protected]
Cikk / publikáció részletei
Megjelent online: Megjelenés dátuma: 2018. június 20, 2018
Issue release date: June 2018
Number of Print Pages:
ISSN: 0250-6807 (nyomtatott)
eISSN: 1421-9697 (online)
Kiegészítő információkért: https://www.karger.com/ANM
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Ez a cikk a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND) licenc alatt áll. A kereskedelmi célú felhasználáshoz és terjesztéshez, valamint a módosított anyag bármilyen terjesztéséhez írásos engedély szükséges. Gyógyszeradagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.