Lo studio IDEAL è uno studio nazionale prospettico, multicentrico, open-label, randomizzato e controllato in cui i pazienti IBD programmati per proctectomia di completamento e IPAA saranno randomizzati tra avere una ileostomia defunzionante (la strategia ‘ileostomia’) e non avere una ileostomia defunzionante (la strategia ‘no ileostomy’). Lo studio non può essere in cieco perché la presenza di uno stoma non può essere simulata ed è evidente sia per i pazienti che per gli operatori. La durata dello studio sarà di 48 mesi, e la durata del reclutamento sarà di 33 mesi. Il disegno dello studio è riassunto nella Fig. 1.
Flow chart dello studio IDEAL
*Ileostomia non funzionante, CR: ripristino della continuità
La lista di randomizzazione sarà stabilita prima della realizzazione dello studio con un rapporto di assegnazione 1:1. Sarà elaborata sotto la responsabilità della piattaforma di ricerca clinica, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Una lista randomizzata generata al computer sarà redatta utilizzando un disegno a blocchi permutati. Saranno mantenuti due indicatori di stratificazione: il centro e l’indice di massa corporea (< o ≥ 25 kg/m2).
Questo studio è sostenuto da una sovvenzione del Ministero della Salute francese (PHRC-18_0764).
Endpoints
L’endpoint primario è la morbilità globale post-operatoria a 6 mesi, cioè, il numero di pazienti che sviluppano almeno una complicazione al follow-up di 6 mesi, comprendente sia le complicazioni chirurgiche che mediche, nonché la morbilità della chiusura dell’ileostomia. Il punto temporale di 6 mesi è definito dal completamento della proctectomia ed è quindi lo stesso in entrambi i gruppi. Abbiamo scelto un endpoint di 6 mesi perché la metà dei pazienti sarà sottoposta alla chiusura dell’ileostomia da 6 a 12 settimane dopo l’IPAA. Pertanto, un endpoint di un mese o di 3 mesi sarebbe troppo breve per valutare correttamente la morbilità della proctectomia di completamento +/- chiusura dell’ileostomia. Inoltre, una parte significativa della morbilità relativa all’ileostomia defunzionante si è verificata a lungo termine (cioè, dopo 30 giorni) negli studi precedentemente pubblicati.
Gli endpoint secondari sono i seguenti: Morbilità maggiore a 6 mesi basata sulla classificazione di Clavien-Dindo, cioè il numero di pazienti che sviluppano almeno una complicazione maggiore al follow-up di 6 mesi; tasso di reintervento non pianificato a 6 mesi, cioè qualsiasi intervento chirurgico addominale non pianificato, sia urgente che elettivo, diverso dalla chiusura dell’ileostomia; tasso di perdita anastomotica a 6 mesi valutato da una TAC con iniezione di iodio, cioè, ascesso pelvico, aria extradigestiva pelvica, liquido libero pelvico o infiltrazione pelvica; mortalità a 6 mesi (legata o meno alla malattia); durata iniziale e cumulativa della degenza ospedaliera a 6 mesi; tasso di riammissione non pianificata a 6 mesi, cioè diversa dalla chiusura dell’ileostomia; qualità della vita (QoL) globale e digestiva valutata dal punteggio Cleveland Global Quality of Life (CGQL) e dall’EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (cioè, valori di utilità per gli stati di salute) al basale e 3 e 12 mesi dal ripristino della continuità (cioè, sia IPAA o chiusura ileostomia); risultati funzionali valutati dal Cleveland Pouch Functional score (PFS) 3 e 12 mesi dal ripristino della continuità; 12 mesi risultati pouch: fallimento pouch (cioè, con ileostomia definitiva), stenosi anastomotica, sacca in sede, e ripetizione dell’IPAA a 12 mesi dal ripristino della continuità; morbilità globale a 12 mesi (cioè il numero di pazienti che sviluppano almeno una complicazione a 12 mesi dal ripristino della continuità); e analisi costi-utilità a 12 mesi, eseguita a 12 mesi dal ripristino della continuità (vedi ‘Valutazione economica’ di seguito). Anche se molte redo-IPAA vengono eseguite dopo un anno, si tratta di un endpoint secondario e non è stato ritenuto abbastanza rilevante in questo studio per estendere il suo follow-up.
Centri partecipanti
Il reclutamento sarà effettuato in 15 ospedali universitari pubblici francesi. Tutti i siti partecipanti firmeranno una convenzione con la Direzione di Ricerca e Innovazione Clinica dell’APHM per l’approvazione etica prima di iniziare l’inclusione dei pazienti. Tutti questi centri sono unità terziarie esperte in IBD, poiché è stato dimostrato che l’IPAA dovrebbe essere eseguita in centri a medio-alto volume, vale a dire quelli che eseguono almeno 3 procedure IPAA all’anno.
Popolazione dello studio
I criteri di inclusione e non inclusione sono riassunti nella tabella 1. La proctectomia di completamento può essere indicata dopo qualsiasi colectomia subtotale primaria, indipendentemente dall’indicazione della colectomia subtotale e dal tempo trascorso dalla procedura precedente. UC e IBDU sono definite secondo le terze linee guida di consenso ECCO. I criteri di esclusione sono i seguenti: desidera interrompere la sua partecipazione durante lo studio; e nessun beneficio dall’IPAA (ad esempio, ileostomia terminale definitiva). Una chiusura anticipata dello stoma a causa di un’elevata produzione con squilibri elettrolitici non è un criterio di esclusione.
I criteri di selezione sono poco restrittivi ma devono essere seguiti per rispettare le attuali linee guida. I pazienti che richiedono una proctectomia di completamento dopo una colectomia subtotale primaria rappresentano circa il 40% di tutti i pazienti IBD del colon che necessitano di IPAA. Si tratta quindi di una situazione frequente e limitare i criteri di inclusione alla sola proctectomia di completamento piuttosto che includere tutte le IPAA permette una popolazione più omogenea. Inoltre, l’IPAA a uno stadio è ora limitata a casi molto selezionati di IBD, come spiegato sopra nel razionale. L’inclusione dei pazienti che presentano la FAP è stata valutata come non rilevante, in quanto difficilmente vengono sottoposti a proctectomia completa e non hanno infiammazione rettale. I pazienti selezionati che presentano la malattia di Crohn del colon possono essere sottoposti a IPAA. Tuttavia, non sono i migliori candidati per la proctectomia di completamento e l’IPAA senza ileostomia, in quanto sono esposti a un rischio maggiore di fallimento della tasca rispetto ai pazienti con UC. Pertanto, i pazienti con malattia di Crohn non saranno inclusi nello studio.
Etica
La ricerca effettuata sarà conforme alla dichiarazione di Helsinki. Questo studio è stato presentato all’agenzia nazionale del farmaco (ANSM) e al comitato etico “CPP Sud-Est 3” il 30 aprile 2019; è stato approvato dopo piccole correzioni. Prima della randomizzazione, il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti.
Schema dello studio
Randomizzazione
Lo sperimentatore verificherà l’ammissibilità del paziente rispetto ai criteri di inclusione e non inclusione. Dopo la consegna delle informazioni orali riguardanti lo studio, sarà raccolto il consenso scritto (giorno di inclusione). Entrambe le strategie saranno spiegate ai pazienti prima dell’arruolamento nello studio, insieme ai loro pro e contro. Per la valutazione pre-registrazione, i pazienti inclusi saranno sottoposti a un work-up preoperatorio standard, come da protocollo locale. La randomizzazione sarà eseguita da un computer almeno il giorno prima dell’intervento, e i risultati della randomizzazione saranno dati al paziente almeno il giorno prima dell’intervento. Tutte le spiegazioni relative al contenuto della strategia saranno nuovamente spiegate al paziente.
Intervento
Una consultazione anestesiologica è prevista prima dell’intervento secondo le abitudini di ogni reparto. La partecipazione allo studio non altera le procedure anestetiche. Le modalità tecniche di IPAA non sono limitate, ma è obbligatorio che queste modalità siano identiche in entrambi i gruppi per ogni centro in termini di tipo di approccio (laparoscopico, single-port, robotico), tipo di anastomosi (cucito a mano o pinzato), drenaggio pelvico e drenaggio pouch. La chirurgia aperta può essere l’approccio chirurgico scelto per alcuni pazienti, a condizione che un approccio mini-invasivo non possa essere eseguito a causa della storia chirurgica o delle controindicazioni mediche, come stimato dal chirurgo responsabile. Una J-pouch sarà obbligatoria in quanto è la sacca di riferimento.
L’ileostomia defunzionante è una ileostomia ad anello di copertura, che può essere realizzata sia nella fossa iliaca destra che in quella sinistra. L’uso di un’asta per stomia non è obbligatorio e viene lasciato al giudizio del chirurgo. La chiusura dell’ileostomia viene eseguita da 6 a 12 settimane dopo l’IPAA secondo il protocollo locale o più tardi in caso di sepsi pelvica. Durante la chiusura dello stoma, il tipo di anastomosi ileo-ileale (se end-to-end o side-to-side, cucito a mano o pinzato) non è limitato. Un clistere CT può essere eseguito prima della chiusura dell’ileostomia per valutare l’assenza di perdite anastomotiche, come da protocollo locale.
I pazienti randomizzati nel gruppo sperimentale saranno trattati con proctectomia di completamento e la creazione di una IPAA senza ileostomia defunzionante, che corrisponde a una IPAA modificata in due fasi. Poiché l’ileostomia defunzionante è omessa in questo gruppo, un test di perdita anastomotica può essere eseguito quando il chirurgo responsabile lo ritiene necessario. Tuttavia, il test di perdita anastomotica non sarà obbligatorio.
Non sono vietate cure e interventi concomitanti durante lo studio.
Analisi statistica
Un calcolo della dimensione del campione sarà eseguito sull’ipotesi formulata sull’endpoint primario, cioè la morbilità globale, valutata 6 mesi dopo la randomizzazione. Sulla base delle relazioni precedenti, il tasso di morbilità globale a 6 mesi è del 30% in caso di mancata creazione di ileostomia (cioè il gruppo sperimentale) contro il 55% altrimenti (gruppo di controllo). Con il rischio alfa e la potenza fissati a 0,05 e 0,80, rispettivamente, 88 pazienti devono essere inclusi in ogni gruppo, o 176 in totale. Considerando un tasso di abbandono del 10%, l’obiettivo è fissato a 194 pazienti.
La popolazione di analisi completa (compresi tutti i soggetti che saranno randomizzati e saranno almeno valutati al basale) sarà utilizzata nell’analisi primaria, e la popolazione per-protocollo (compresi tutti i soggetti che saranno randomizzati e non avranno deviazioni principali del protocollo) sarà utilizzata nell’analisi secondaria per valutare la robustezza dei risultati. Le caratteristiche demografiche e di base saranno riassunte per i 2 gruppi (gruppo “controllo” e gruppo “sperimentale”). I punteggi dei questionari QoL saranno calcolati dall’algoritmo fornito dagli autori degli strumenti. Non saranno forniti confronti in conformità con le linee guida CONSORT.
L’endpoint primario sarà confrontato tra i 2 gruppi (test χ2 o test esatto di Fisher) per l’analisi primaria. La regressione logistica sarà eseguita per aggiustare i potenziali fattori di confondimento; le variabili rilevanti per i modelli saranno selezionate in base al loro interesse clinico e/o un valore di soglia p ≤0,1 durante l’analisi univariata. I modelli finali esprimeranno i rapporti dispari e i loro intervalli di confidenza al 95%. L’analisi non aggiustata sarà l’analisi primaria, e l’analisi aggiustata sarà un’analisi complementare. Per gli endpoint secondari, i dati quantitativi saranno confrontati utilizzando il test t di Student o il test Mann-Whitney U in conformità con la distribuzione delle variabili, mentre i dati qualitativi saranno confrontati utilizzando il χ2test o il test esatto di Fisher, come appropriato.
Per l’analisi della sopravvivenza globale, l’ultima data di contatto nota sarà utilizzata per i soggetti che non sono morti (i soggetti saranno considerati censurati). La sopravvivenza globale sarà stimata secondo il metodo Kaplan-Meier. I confronti tra i 2 gruppi saranno eseguiti con il test log rank per le stime di Kaplan-Meier. Saranno creati modelli di Cox.
Valutazione economica
Come raccomandato dall’Alta autorità sanitaria francese (HAS), l’endpoint clinico utilizzato per l’analisi costo-utilità sarà il QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). I punteggi di utilità basati sulle preferenze saranno calcolati utilizzando il questionario EQ-5D-5 L. Il risultato finale dell’analisi economica è il rapporto incrementale costo-utilità (ICUR), che esprime i costi aggiuntivi per ogni QALY aggiuntivo. La prospettiva sarà quella della società (raccomandazione HAS). Una seconda analisi sarà condotta dal punto di vista del fornitore di assistenza sanitaria (cioè l’ospedale). Questa analisi prenderà in considerazione la differenza tra i costi e le tariffe pagate per ogni categoria di costo. L’analisi economica principale sarà condotta sull’orizzonte temporale dello studio IDEAL, cioè un orizzonte di 12 mesi per catturare le conseguenze immediate e rilevanti di entrambe le strategie “senza ileostomia” e “con ileostomia”, un periodo durante il quale tutti i dati di efficacia e di costo saranno raccolti con precisione. Per catturare le conseguenze a lungo termine dell’intervento confrontato, estenderemo l’orizzonte temporale dell’analisi costi-utilità sulla vita dei pazienti. I risultati dell’approccio modellistico contribuiranno al processo decisionale confrontando i nostri risultati con altre analisi economiche condotte nel campo delle malattie infiammatorie intestinali e studiando la sopravvivenza e i costi a lungo termine.
Raccolta dei dati e monitoraggio
Un modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF) raccoglierà i dati di base dei pazienti (sociodemografia, come età attuale, età alla diagnosi di UC, sesso, indice di massa corporea, aumento di peso dalla colectomia subtotale, punteggio ASA e stato del fumo; storia medica, come l’estensione della UC, colangite sclerosante primaria associata e comorbidità associate; anamnesi chirurgica, come le indicazioni per la STC primaria, il ritardo tra STC e IPAA, il decorso post-operatorio della colectomia subtotale e la storia di altre procedure chirurgiche; trattamenti attuali e precedenti, come l’anti-TNF, il trattamento immunosoppressivo e la terapia corticosteroidea; valutazione della QoL al basale, utilizzando CGQL e EQ-5D-5 L), nonché i dati perioperatori, a breve e lungo termine secondo gli endpoint di cui sopra. Ogni paziente parteciperà allo studio per 15 mesi (poiché ci sono punti di raccolta dati a 12 mesi dal ripristino della continuità, che viene eseguito fino a 3 mesi dopo l’IPAA in caso di ileostomia defunzionante). Le revisioni cliniche saranno eseguite uno e 6 mesi dopo l’IPAA e 3 e 12 mesi dopo il ripristino della continuità (cioè, sia IPAA che la chiusura dello stoma).
Il monitoraggio sarà condotto per garantire che i dati siano accurati/completi, che la sicurezza e i diritti dei soggetti siano protetti e che lo studio sia condotto in conformità ai requisiti normativi applicabili. Nessun dato individuale deidentificato a livello di partecipante allo studio clinico (IPD) sarà condiviso. Questo monitoraggio (compresa la gestione dei dati e l’assicurazione della qualità dei dati) sarà garantito dallo sponsor. Il seguente monitoraggio sarà condotto: consenso informato, deviazione del protocollo, raccolta dei dati, e sicurezza e diritti dei partecipanti. Tutti gli eCRF saranno indirizzati al centro di coordinamento, APHM (LBB). L’inserimento dei dati sarà effettuato utilizzando REDCap. Il controllo della qualità sarà effettuato dal database finale (data manager). Il database sarà trasmesso al team di statistica (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). Le informazioni sullo studio di questo protocollo sono state pubblicate su clinicaltrials.gov. Lo stato di questo studio è in attesa: la prima inclusione è stimata per il 1° settembre 2019.
Sicurezza dei pazienti
Un’analisi della sicurezza sarà effettuata da un comitato di controllo indipendente sulla base del tasso di perdita anastomotica nel gruppo sperimentale (cioè, gruppo “senza ileostomia”): la soglia scelta sarà del 15%, in quanto rappresenta un tasso di perdita anastomotica superiore del 30% rispetto ai tassi disponibili in letteratura per i casi di proctectomia di completamento con ileostomia (8-16%). La gestione delle modifiche al protocollo e degli eventi avversi seguirà le procedure del dipartimento di regolamentazione dello sponsor.
Regole di divulgazione e pubblicazione
I risultati dello studio saranno presentati in riunioni internazionali, nazionali e dipartimentali e pubblicati in una rivista medica internazionale sotto la supervisione dello sperimentatore.