Ashton Leeds, 8 anni, è stato trattato con larotrectinib al Seattle Children’s per il cancro alla tiroide che si era diffuso ai suoi polmoni e linfonodi.
AGGIORNAMENTO DELL’EDITORE: La U.S. Food and Drug Administration ha approvato il farmaco antitumorale Vitrakvi (precedentemente noto come larotrectinib). Vitrakvi è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi metastatici o non resecabili che hanno una fusione del gene NTRK senza una mutazione di resistenza acquisita nota, e non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti o il cui cancro è progredito dopo il trattamento. Leggi di più su questa decisione storica.
Il dottor Doug Hawkins, capo divisione di ematologia e oncologia al Seattle Children’s, ricorda di aver abbinato uno dei primi pazienti pediatrici affetti da cancro a un farmaco sperimentale che mira a una serie specifica di alterazioni genetiche associate ai tumori dei tessuti molli. Il farmaco, larotrectinib, è progettato per fermare selettivamente le risultanti proteine anormali di fusione del recettore della tropomiosina chinasi (TRK) dal promuovere la crescita delle cellule tumorali.
“Ero così entusiasta di condividere i risultati del test con la famiglia e presentare loro la possibilità di iscriversi in una sperimentazione clinica per questo nuovo farmaco”, ha detto Hawkins. “A quel tempo, avevo un buon presentimento che il farmaco avrebbe funzionato, ma c’erano prove molto limitate della sua efficacia nei bambini. E ‘incredibilmente speciale che le famiglie erano disposti a prendere una possibilità su questo farmaco all’inizio.”
Oggi, la prova promettente a sostegno di larotrectinib sta costruendo. Un documento pubblicato su The New England Journal of Medicine documenta l’efficacia del farmaco nel trattamento dei tumori positivi alla fusione TRK, indipendentemente dall’età del paziente o dal tipo di tumore. L’articolo include i dati di 55 pazienti, di età compresa tra 4 mesi e 76 anni e che rappresentano 17 diversi tipi di tumore positivo alla fusione TRK, trattati con larotrectinib. Nel complesso, il 75% dei pazienti ha risposto al trattamento e a un anno, il 71% non ha sperimentato alcuna progressione della malattia dall’inizio del trattamento.
Secondo Hawkins, un co-autore sulla carta guidata dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, questi risultati forniscono una prova convincente che larotrectinib è incredibilmente efficace e può produrre risposte di lunga durata nei pazienti se hanno il bersaglio giusto.
Hawkins ha aiutato a progettare il braccio pediatrico dello studio clinico multicentrico di fase 1/2 in cui Seattle Children’s sta trattando più bambini con larotrectinib di qualsiasi altro sito coinvolto nella sperimentazione. Sei pazienti si sono arruolati in questo studio, e il suo team al Cancer and Blood Disorders Center ha trattato sette pazienti.
Primo farmaco sviluppato indipendentemente dal tipo di tumore
Dopo aver saputo di essere un candidato, Ashton e la sua famiglia hanno iniziato a fare il viaggio al Seattle Children’s dalla loro casa fuori Calgary una volta al mese per ottenere larotrectinib.
Se larotrectinib riceve l’approvazione dalla U.S. Food and Drug Administration, rappresenterà la prima volta che un farmaco viene approvato inizialmente perché mira a un cambiamento molecolare specifico indipendente dal tipo di tumore. Il produttore di Larotrectinib, Loxo Oncology, è anche uno dei primi a sviluppare un farmaco contro il cancro, quasi in parallelo, in adulti e bambini.
Loxo Oncology ha capito il valore del farmaco fornito ai pazienti pediatrici all’inizio, soprattutto quelli con fibrosarcoma infantile, un cancro che di solito si verifica alla nascita o poco dopo. Perché praticamente tutti i fibrosarcomi infantili hanno il cambiamento genetico larotrectinib tratta, l’azienda ha preso diversi passi per rendere il farmaco accessibile ai pazienti pediatrici all’inizio.
In primo luogo, hanno sviluppato una formulazione liquida del farmaco perché molti bambini non amano o non possono deglutire pillole. In secondo luogo, hanno stabilito un modo sofisticato per misurare la quantità di farmaco nel corpo di un paziente per ottenere i livelli di dosaggio giusti per i bambini. Infine, hanno lavorato a stretto contatto con gruppi di ricerca sul cancro pediatrico in tutto il paese per garantire che i pazienti potessero avere accesso al farmaco.
In un anno dal trattamento del primo adulto, il primo bambino è stato trattato con larotrectinib.
“La maggior parte dei farmaci non vengono testati nei bambini fino a quando non sono molto più avanti nel processo di approvazione, quindi includere i bambini così presto nel processo era molto insolito”, ha detto Hawkins. “L’anno scorso, On the Pulse ha condiviso come larotrectinib abbia ridotto con successo il tumore del sarcoma dei tessuti molli di Connor Pearcy di 6 anni sotto il ginocchio destro, che non aveva risposto alla chemioterapia standard e alla chirurgia, di un sorprendente 78% dopo soli due mesi di trattamento. Oggi, le sue scansioni non mostrano alcun tumore e lui continua a prendere larotrectinib senza effetti collaterali.
Similmente, Ashton Leeds, 8 anni, ha iniziato a prendere larotrectinib per trattare il cancro alla tiroide che aveva metastatizzato ai polmoni e ai linfonodi del collo e del petto. Nonostante sia stato sottoposto a due cicli di trattamento aggressivo con iodio radioattivo, il cancro persisteva. La sua funzione polmonare ha sofferto, facendogli avere bisogno di un supporto continuo di ossigeno. Non appena i suoi genitori hanno saputo che Ashton era un candidato per il larotrectinib, hanno iniziato a fare il viaggio di 1.000 miglia per Seattle Children’s dalla loro casa fuori Calgary una volta al mese per ottenere il farmaco.
Ora, otto mesi dopo, i tumori che crivellano i polmoni di Ashton sono quasi scomparsi. Non ha più bisogno di supporto di ossigeno, e si vanta con sua madre, Kayley Leeds, che ora è il corridore più veloce della sua classe a scuola.
“Siamo così grati”, ha detto Leeds. “Non riesco a immaginare dove saremmo senza il trattamento che abbiamo ricevuto al Seattle Children’s. Il farmaco sembra un sogno sia per i medici e i pazienti.”
Hawkins ha riconosciuto che è insolito avere un farmaco per il cancro che è così efficace anche essere così ben tollerato.
“I pazienti stanno facendo così bene su larotrectinib che davvero non sappiamo quanto tempo dovremmo trattarli,” ha detto, sottolineando che il primo adulto arruolato nella sperimentazione due anni fa è ancora sul farmaco oggi.
Passi successivi per larotrectinib
La chiave per un successo più ampio con larotrectinib è trovare i pazienti con alterazioni TRK-fusion.
“Solo una piccola percentuale di bambini con cancro avrà questo cambiamento genetico”, ha detto Hawkins. “Ora, per quei pazienti questo è un farmaco incredibilmente attraente, soprattutto se altri trattamenti hanno già fallito.”
Come approcci di medicina di precisione come questo continuano a raccogliere slancio, Dr. Erin Rudzinski, un patologo di Seattle Children e un co-autore sul documento con Hawkins, sta aiutando a identificare quali tipi di tumore pediatrico sono i più probabili a ospitare fusioni TRK, così come lo sviluppo di test diagnostici clinicamente convalidati per migliorare il riconoscimento di questi tumori. L’obiettivo è quello di identificare rapidamente le fusioni TRK nei casi in cui c’è un’alta probabilità che il risultato cambi la diagnosi e il trattamento del paziente.
Hawkins e il dott. Katie Albert, l’attuale ricercatore principale della sperimentazione di larotrectinib al Seattle Children’s, stanno guardando avanti per testare larotrectinib come terapia iniziale per i pazienti con tumori positivi alle fusioni TRK.
“Stiamo già chiedendo se è possibile dare ai bambini questo farmaco prima della radiazione o della chemioterapia”, ha detto Hawkins. “Questo è davvero eccitante anche solo da considerare in questa fase”
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