L’ipoaldosteronismo e l’ipoadrenalismo causano un’acidosi metabolica causando una perdita renale di sodio interferendo con il canale ENaC, nonché compromettendo l’ammoniagenesi renale e diminuendo la secrezione di cloruro.
L’acidosi tubulare renale di tipo 4 è un’entità che può risultare da un’interruzione dell’azione dell’aldosterone in qualsiasi stadio, così come da mutazioni nelle proteine regolatrici che regolano la funzione di riassorbimento di sodio, potassio e cloruro (e che si manifestano come una serie di rari disordini mendeliani).
L’influenza dell’aldosterone sulla gestione renale del cloruro di sodio e del potassio
Il tubulo convoluto distale contiene il cotrasportatore sodio-cloruro sensibile ai tiazidi, che è in realtà una proteina attivata dall’aldosterone. Questo gioca un ruolo importante nel trasporto sia del sodio che del cloruro fuori dal lume; la sua azione è neutrale in termini di forte differenza di ioni (poiché sia un anione che un catione vengono restituiti ai fluidi corporei).
Un altro attore importante ben noto nella gestione del sodio è il canale epiteliale del sodio responsivo all’aldosterone (ENaC). Tipicamente, in presenza di aldosterone, questo canale si apre per consentire il riassorbimento del sodio nelle cellule principali del dotto collettore corticale, restituendo così un catione forte ai fluidi corporei.
L’estrazione del sodio dal lume permette l’escrezione di potassio nel lume dal canale ROMK, in un tit-per-tat scambio di cationi. Di nuovo, tutto questo avviene nella cellula principale, e sia l’attività dell’ENaC che del ROMK è regolata dai recettori dell’aldosterone.
Meccanismo dell’acidosi tubulare renale di tipo 4
Ci sono diversi meccanismi di iperkaliemia e acidosi metabolica in questo gruppo eterogeneo di disturbi. I ruoli principali nella patogenesi sono giocati da una diminuzione dell’escrezione renale di ammoniaca e dall’aumento del riassorbimento paracellulare di cloruro che ne risulta.
Il ruolo dell’iperkaliemia nell’alterazione della clearance renale dell’ammoniaca
Nella letteratura classica, si parla molto del grado in cui l’ammoniagenesi renale è alterata dall’iperkaliemia, e come questa diminuisce l’escrezione di H+. Naturalmente, la rilevanza dell’escrezione di H+ e NH3 è minima – dopo tutto, l’acqua dolce è una fonte quasi infinita di ioni H+. Lo scopo dell’escrezione di NH4+ è quello di avere un catione debole da espellere insieme al cloruro, in modo da non sprecare il proprio sodio e potassio.
Ora, la compromissione dell’ammoniaca renale può essere vista in termini di influenza sull’escrezione di cloruro. La conseguenza di una bassa ammoniaca urinaria è la ritenzione di cloruro e una diminuzione della differenza di ioni forti. Questa diminuzione del tasso di generazione dell’ammoniaca è stata attribuita all’iperkaliemia. Questo può essere dimostrato, almeno nei ratti. Il difetto principale sembra essere dovuto all’alterata capacità midollare di concentrare l’ammonio nei suoi fluidi interstiziali. Ricordiamo che l’ammonio escreto nel tubulo prossimale viene riassorbito nell’arto ascendente spesso come parte di un meccanismo di moltiplicazione controcorrente che concentra l’ammoniaca nel midollo renale. L’ammoniaca altamente concentrata viene poi escreta nei dotti collettori midollari. È stato dimostrato che l’iperkaliemia interferisce con il meccanismo di concentrazione dell’ammoniaca interferendo con il riassorbimento dell’ammonio a livello dell’arto ascendente spesso. Il compito di riassorbire l’ammonio appartiene al famoso cotrasportatore Na+/K+/2Cl- legato al frusemide, per i cui servizi competono potassio e ammoniaca.
Quindi, la diminuzione del riassorbimento dell’ammoniaca porta a una diminuzione della concentrazione di ammoniaca e quindi a una diminuzione dei livelli di ammoniaca nel lume del tubulo convoluto distale. Questa è l’ultima serie di gap junctions che sono permeabili al cloruro (si sa che le gap junctions del dotto collettore corticale sono abbastanza chiuse a tutto, cloruro incluso). La diminuzione dei livelli di ammoniaca qui fa da eco alla diminuzione dei livelli di cloruro. Non c’è escrezione di cloruro senza escrezione di ammonio.
Più a valle, nel dotto collettore corticale, il trasporto paracellulare di cloruro è ora impossibile. In condizioni normali, le azioni del canale ENaC porterebbero al riassorbimento del sodio qui. Allo stesso modo, il canale del potassio ROMK espellerebbe potassio nel lume.
Ora, consideriamo cosa può accadere se i recettori dell’aldosterone non vengono attivati. L’estrazione del sodio dal lume tubulare sarebbe notevolmente diminuita; così la secrezione di potassio sarebbe notevolmente diminuita perché la differenza di potenziale elettrico che guida è sparita. Il potassio rimane dentro e il sodio rimane fuori, che è essenzialmente una descrizione in una sola frase delle anomalie elettrolitiche nell’ipoaldosteronismo.
Infine, qualsiasi cloruro presente nel lume del dotto collettore corticale viene esposto all’attività dello scambiatore cloruro-bicarbonato kAE1, che può aumentare ulteriormente la ritenzione di cloruro (in modo simile al suo ruolo nella patogenesi dell’acidosi tubulare renale di tipo 1 (distale)).
In questo modo, si può riassumere dicendo che l’acidosi tubulare di tipo 4 è una condizione in cui molteplici meccanismi cospirano per diminuire la capacità renale di escrezione del cloruro, interferendo con l’escrezione di ammonio.
Le cause dell’acidosi tubulare renale di tipo 4
sono legione. Basta vedere questo diagramma confuso:
Fallimento della secrezione di renina a causa della sintesi inibita
- Diabete e nefropatia diabetica – diminuendo la conversione della prorenina in renina
- NSAIDs diminuendo la secrezione di renina (per una sorta di effetto inibitorio della prostaglandina-
Mancata secrezione di renina dovuta alla distruzione delle cellule juxtaglomerulari
- Glomerulonefrite
- Nefrite interstiziale legata ai FANS
- Nefropatia diabetica
Si può avere un difetto di secrezione di renina, dando luogo a una diminuzione della secrezione di aldosterone.. Dato che le cellule juxtaglomerulari lo secernono, si può supporre che una sorta di danno catastrofico al glomerulo provocherebbe una diminuzione della secrezione di renina. Questo può accadere acutamente, come nella glomerulonefrite acuta o nella nefrite interstiziale indotta dai FANS, o cronicamente, come nella nefropatia diabetica.
Inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina-2
Questi farmaci di prima linea per l’insufficienza cardiaca sono probabilmente responsabili di un’enorme percentuale di RTA di tipo 4 non riconosciuta.
Quanto questi bloccano le azioni dell’angiotensina-2, viene inibito anche il rilascio di aldosterone. Anche se questo sembra accadere fino al 10% dei pazienti ambulatoriali, sembra che si debbano avere alcuni fattori di rischio perché diventi un problema. Stranamente, l’eparina può bloccare i recettori dell’angiotensina-2 – in particolare nella zona glomerulosa che secerne aldosterone. Sembra che con l’uso prolungato di eparina la zona glomerulosa possa effettivamente atrofizzarsi.
Riduzione della secrezione di aldosterone
- Ipoaldosteronismo primario o insufficienza surrenale primaria
- Ipoaldosteronismo secondario (dovuto alla soppressione da parte di steroidi esogeni)
- NSAIDs
- Malattia critica (perché la crisi-(perché la sovrasecrezione di ACTH legata alla crisi fa sì che le ghiandole surrenali deviino la loro funzione sintetica verso la produzione di cortisolo, dimenticando tutto l’aldosterone)
Malfunzionamento del recettore dell’aldosterone
- Inibitori della calcineurina, es. tacrolimus e ciclosporina
- Spironolattone ed eplrenone
Blocco dei canali del sodimENaC
- Amiloride, triamterene
- Trimetoprim
Gestione dell’acidosi tubulare renale di tipo 4
Questa, nonostante le numerose cause, è ragionevolmente semplice.
Se il paziente è stato intossicato con un farmaco che è possibile interrompere, si spende poca energia intellettuale per interrompere questo farmaco. Se, tuttavia, il farmaco non può essere cessato, o c’è un’eziologia non legata al farmaco, si può integrare le riserve di aldosterone del paziente con un mineralocorticoide sintetico come il fludrocortisone.