Aflibercept

Aflibercept è un recettore esca solubile che lega il fattore di crescita endoteliale vascolare-A (VEGF-A), VEGF-B e il fattore di crescita placentare (PIGF) con un’affinità maggiore dei recettori nativi del corpo. È chiamato un recettore esca perché VEGF non si lega ai suoi recettori originali e si lega erroneamente con aflibercept, riducendo così l’attività di VEGF.

VEGF-A è una proteina segnale biochimico che promuove l’angiogenesi in tutto il corpo e nell’occhio. Diminuendo l’attivazione di VEGF-A dei suoi recettori nativi, aflibercept riduce la successiva crescita di nuovi vasi sanguigni.

VEGF è un membro della famiglia del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). La famiglia del gene VEGF è composta da VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fattore di crescita placentare (PlGF), localizzato sul cromosoma 6p12. Il legame del VEGF con i suoi recettori porta alla proliferazione delle cellule endoteliali e alla crescita di nuovi vasi sanguigni e gioca quindi un ruolo chiave nell’angiogenesi. La crescita e lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni sono processi estremamente complessi e coordinati che richiedono una cascata di attivazioni dei recettori. In questa cascata, il VEGF rappresenta una fase iniziale e critica di limitazione della velocità nell’angiogenesi fisiologica. Il ruolo critico del VEGF nell’angiogenesi può essere visto nel fatto che la perdita di un singolo allele VEGF può risultare in una vascolarizzazione difettosa.

Esistono nove isoforme di VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 e VEGF206. L’isoforma più abbondante trovata nell’occhio è il VEGF165. Il VEGF165 è una glicoproteina omodimera di 45 kDa secreta e legata all’eparina, con una frazione significativa legata alla superficie cellulare. Il VEGF attiva le cellule endoteliali legando i recettori delle cellule endoteliali VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR), che a loro volta attivano cascate di trasduzione del segnale intracellulare. Si pensa che il VEGFR-2 sia principalmente responsabile della segnalazione del VEGF nell’angiogenesi.

I livelli di VEGF-A sono stati trovati elevati nel vitreo di pazienti con degenerazione maculare senile (umida) neovascolare (AMD), edema maculare diabetico e occlusione della vena retinica. La neovascolarizzazione coroideale (CNV) nella AMD può essere istigata da diversi eventi, come l’accumulo di sottoprodotti metabolici lipidici, lo stress ossidativo, la riduzione del flusso sanguigno coriocapillare e le alterazioni della membrana di Bruch. È stato dimostrato che l’ipossia induce la trascrizione del gene VEGF. Come risposta allo stress metabolico, l’epitelio pigmentato retinico (RPE) e il tessuto retinico producono vari fattori, in particolare il VEGF, che inducono la proliferazione delle CNV. È stato dimostrato che il VEGF è un chemioattrattore per i precursori delle cellule endoteliali, causando CNV in modelli murini. Il VEGF impedisce anche l’apoptosi delle cellule endoteliali. Inoltre, il VEGF promuove la produzione di metalloproteinasi da parte delle cellule endoteliali, causando una degradazione dei tessuti che facilita l’invasione di nuovi vasi. Il VEGF è un potente agonista della permeabilità vascolare, che causa perdite vascolari ed edema maculare. Il fattore di crescita placentare (PIGF) può lavorare sinergicamente con il VEGF, contribuendo all’infiammazione vascolare e all’infiltrazione di leucociti. Si pensa che il VEGF causi un aumento della permeabilità vascolare attraverso la formazione di fenestrazioni nell’endotelio microvascolare. Inoltre, è stato dimostrato che il VEGF aumenta l’adesione dei leucociti a ICAM-1 nei topi, promuovendo così la permeabilità vascolare e la non-perfusione capillare. Su questa base, l’inibizione dell’attività del VEGF è fondamentale per il trattamento dell’edema maculare e la prevenzione della progressiva non-perfusione capillare, soprattutto nella retinopatia diabetica e nell’occlusione della vena retinica.

Meccanismo d’azione

Aflibercept è una proteina di fusione di 115 kDa. Consiste in un backbone IgG fuso alle sequenze extracellulari del recettore VEGF dell’umano VEGFR1 e VEGFR2. Come recettore esca solubile, lega il VEGF-A con un’affinità maggiore dei suoi recettori naturali. In un modello sperimentale, la costante di dissociazione dell’equiibrio di aflibercept (Kd, inversamente correlata all’affinità di legame) per VEGF-A165 era 0,49 pM, rispetto a 9,33 pM e 88,8 pM per VEGFR1 e VEGFR2 nativi sperimentali, rispettivamente. L’alta affinità di Aflibercept per VEGF impedisce il successivo legame e l’attivazione dei recettori VEGF nativi. La riduzione dell’attività del VEGF porta alla diminuzione dell’angiogenesi e della permeabilità vascolare. L’inibizione di PIGF e VEGF-B può anche aiutare il trattamento delle condizioni angiogeniche. Il PIGF è stato associato all’angiogenesi e può essere elevato in diverse condizioni, come l’AMD umida. La sovraespressione di VEGF-B è stata recentemente collegata con la rottura dell’angiogenesi retinica battier sangue-retina.Quindi, l’inibizione di VEGF-A, VEGF-B e PIGF può tutti contribuire all’efficacia di aflibercept.

Aflibercept ha un’azione vincolante unica e si lega ad entrambi i lati del dimero VEGF, formando un complesso inerte 1:1, chiamato anche trappola VEGF. Inoltre, aflibercept è l’unico farmaco della sua classe a legarsi a PIGF-2.

Indicazioni per l’uso

Oftalmologia

L’iniezione intravitreale di aflibercept (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) è stata approvata dalla FDA nel 2011 per il trattamento della degenerazione maculare senile (AMD) neovascolare (umida) dopo due grandi studi clinici. Da allora, è stato approvato anche per l’edema maculare in seguito all’occlusione della vena retinica (RVO), l’edema maculare diabetico (DME) e, più recentemente, per la retinopatia diabetica (DR) in pazienti con DME.

Oncologia

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, sviluppato in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) in combinazione con 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), è indicato per i pazienti con cancro colorettale metastatico (mCRC) che è resistente a o è progredito dopo un regime contenente oxaliplatino. Ziv-aflibercept contiene la stessa proteina (farmaco attivo) di aflibercept, ma è specificamente formulato per l’iniezione come infusione endovenosa. Ziv-aflibercept non è destinato all’uso oftalmico, come l’osmolarità della preparazione ziv-aflibercept è significativamente superiore a quella dell’iniezione intravitreale di aflibercept. Tuttavia, ziv-aflibercept intravitreale è stato utilizzato con successo per più condizioni oculari con un profilo di sicurezza accettabile.

Iniezione intravitreale di aflibercept: Dosaggio, amministrazione e preparazione

La dose approvata dell’iniezione intravitreale di aflibercept (IAI) è 2.0mg in 0.05ml. Il regime di dosaggio raccomandato e la frequenza variano a seconda dell’indicazione della malattia:

• Degenerazione maculare senile (umida) neovascolare (AMD) – La dose raccomandata per aflibercept è di 2 mg (0,05 mL o 50 microlitri) somministrati tramite iniezione intravitreale ogni 4 settimane (mensile) per le prime 12 settimane (3 mesi), seguita da 2 mg (0,05 mL) tramite iniezione intravitreale una volta ogni 8 settimane (2 mesi).
• Edema maculare a seguito di occlusione della vena retinica (RVO) – La dose raccomandata per aflibercept è di 2 mg (0,05 mL o 50 microlitri) somministrati tramite iniezione intravitreale una volta ogni 4 settimane (mensile)
• Edema maculare diabetico (DME) e retinopatia diabetica (DR) in pazienti con DME- La dose raccomandata per aflibercept è di 2 mg (0.05 mL o 50 microlitri) somministrati tramite iniezione intravitreale ogni 4 settimane (mensile) per le prime 5 iniezioni, seguite da 2 mg (0,05 mL) tramite iniezione intravitreale una volta ogni 8 settimane (2 mesi).

Aflibercept è tipicamente dato da iniezioni intravitreali transcongiuntivali nel segmento posteriore attraverso la pars plana.

Aflibercept è fornito come un monouso, 3 mL, sterile, fiala di vetro. È progettato per fornire .05 mL di 40 mg/mL. Dovrebbe essere refrigerato a 2-8 gradi C. Non dovrebbe essere congelato o usato oltre la data sull’etichetta della scatola e del contenitore.

Revisione dei dati degli studi pivotali in oftalmologia

Degenerazione maculare legata all’età (neovascolare con CNV) – VIEW 1 e VIEW 2 erano due studi di fase 3 prospettici, multicentrici, in doppio mascherato, randomizzati, a gruppi paralleli, a controllo attivo, che valutavano l’efficacia e la sicurezza di varie dosi e regimi di dosaggio dello IAI rispetto al ranibizumab in un paradigma di non inferiorità nella AMD umida. In totale, 2.457 pazienti sono stati randomizzati nei due studi. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che hanno mantenuto la visione (definita come perdita di meno di 15 lettere ETDRS) dal basale a 52 settimane. I pazienti sono stati seguiti per 96 settimane. La tabella 1 riassume i principali risultati di efficacia di VIEW 1 e VIEW 2.

Eventi avversi

Fino alla settimana 96 degli studi VIEW 1 e VIEW 2, gli eventi avversi oculari più frequenti (>10% dei pazienti per la popolazione complessiva dello studio) sono stati emorragia congiuntivale, dolore oculare, emorragia retinica e acuità visiva ridotta. Gli eventi avversi non oculari gravi più frequenti (>1% dei pazienti per la popolazione complessiva dello studio) sono stati cadute, polmonite, infarto miocardico e fibrillazione atriale. L’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (ATE) come definiti dai criteri dell’Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) è stata del 3,2% per i pazienti che hanno ricevuto ranibizumab e del 3,3% per i pazienti che hanno ricevuto IAI. Nel complesso, gli eventi avversi sono stati poco frequenti e si sono verificati con tassi simili in tutti i gruppi di trattamento.

Edema Maculare Diabetico (DME) – VIVID e VISTA erano due studi di fase 3 prospettici, multicentrici, in doppio mascherato, randomizzati, controllati dal laser, che valutavano l’efficacia e la sicurezza dello IAI rispetto al laser in pazienti con DME. In totale, 872 pazienti sono stati randomizzati nei due studi. L’endpoint primario di VIVID e VISTA era il cambiamento medio dal basale della BCVA alla settimana 52 come misurato dal punteggio della lettera ETDRS. I pazienti sono stati seguiti per un totale di 148 settimane. La tabella 2 riassume i principali risultati di efficacia dei due studi.

Eventi avversi

Le reazioni avverse più comuni, verificatesi nel > 10% dei pazienti che hanno ricevuto IAI fino alla settimana 100, sono state emorragia congiuntivale, cataratta e dolore oculare. L’incidenza di SAE non oculari era leggermente più alta per alcuni eventi nel gruppo IAI combinato (ad esempio anemia e incidente cerebrovascolare), e per altri nel gruppo laser (ad esempio infarto miocardico acuto e insufficienza cardiaca acuta) senza alcuna tendenza generale apparente. Gli eventi tromboembolici arteriosi come definiti dai criteri APTC si sono verificati a tassi simili nei gruppi di trattamento IAI e nel gruppo di controllo laser.

Retinopatia diabetica (DR) in pazienti con DME – Negli studi VIVID e VISTA, il Diabetic Retinopathy Severity Score (DRSS) dei pazienti è stato valutato al basale e successivamente ogni 6 mesi circa per la durata dello studio. La proporzione di pazienti che hanno sperimentato un miglioramento di > 2 gradini nel DRSS a 100 settimane è stata inclusa come endpoint secondario degli studi. In VIVID, il 29,3% dei pazienti ha migliorato almeno 2 gradini dell’ETDRS-DRSS dal basale con la somministrazione di IAI 2 mg q4 settimane e il 32,6% con la somministrazione di IAI 2 mg q8 settimane, rispetto all’8,2% nel gruppo di controllo laser. In VISTA, il 37,1% dei pazienti è migliorato di almeno 2 gradini sull’ETDRS-DRSS dal basale con la somministrazione di Q4 settimane e il 37,1% con la somministrazione di Q8 settimane, rispetto al 15,6% nel gruppo di controllo laser.

Edema maculare dovuto all’occlusione della vena retinica (RVO)

Edema maculare dovuto alla RVO centrale (CRVO) – COPERNICUS e GALILEO erano due studi di fase 3 prospettici, multicentrici, in doppia maschera, randomizzati, controllati con sham, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza dello IAI mensile (2 mg q4 settimane) rispetto allo sham in pazienti con CRVO. In totale, 361 pazienti sono stati randomizzati nei due studi. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla settimana 24. La tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia dei due studi.

Eventi avversi

Fino alla settimana 52 in COPERNICUS, gli eventi avversi oculari più comuni nel braccio IAI erano emorragia congiuntivale, dolore oculare e maculopatia. L’evento avverso oculare più comune nel braccio sham/IAI alla settimana 52 è stato l’aumento della pressione intraoculare. Fino alla settimana 24 in GALILEO, gli eventi avversi oculari più comuni riportati per gli occhi trattati con IAI erano dolore oculare, aumento della IOP ed emorragia congiuntivale. Dalla settimana 24 alla settimana 52 in GALILEO, il peggioramento dell’edema maculare, l’aumento della IOP e la riduzione dell’acuità visiva sono stati gli eventi avversi oculari più comuni. Alla settimana 52 in COPERNICUS, l’ipertensione e l’infezione del tratto respiratorio superiore erano gli eventi avversi non oculari più comuni in entrambi i bracci dello studio, mentre in GALILEO, la nasofaringite era l’evento avverso non oculare più comune alla settimana 52 in entrambi i bracci dello studio. Gli eventi arteriotromboembolici definiti dall’APTC erano rari e si sono verificati con frequenze simili nei bracci IAI e sham alla settimana 52 sia in COPERNICUS che in GALILEO.

Edema maculare dovuto a RVO ramificata (BRVO) – VIBRANT era uno studio di fase 3 prospettico, multicentrico, in doppio maschera, randomizzato, controllato dal laser, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza dello IAI mensile (2 mg q4 settimane) rispetto al laser in pazienti con BRVO. In totale, 183 pazienti sono stati randomizzati. L’endpoint primario di VIBRANT era la percentuale di pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere ETDRS nella BCVA alla settimana 24. La tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia alla settimana 24 e alla settimana 52 dello studio VIBRANT.

Eventi avversi

Fino alla settimana 52, l’evento avverso oculare più comune nei gruppi di trattamento IAI e laser era l’emorragia congiuntivale. Il tasso di SAE non oculari era più alto nel gruppo IAI rispetto al gruppo di controllo laser. Polmonite, anemia e disidratazione sono stati gli unici eventi avversi gravi che si sono verificati in due o più pazienti in entrambi i bracci dello studio. Nel gruppo di controllo laser, si sono verificati 2 eventi arteriotromboembolici (ATE) definiti dall’APTC, mentre nessun ATE si è verificato nel gruppo IAI.

Avvertenze, sicurezza e precauzioni nell’uso oftalmico

Sono state notate tre avvertenze e precauzioni principali: 1) L’endoftalmite e i distacchi di retina sono stati riportati, in rare occasioni, dopo l’iniezione intravitreale, anche dopo l’iniezione intravitreale di aflibercept 2) Aumenti acuti della pressione intraoculare sono stati riportati entro 60 minuti dall’iniezione intravitreale, anche con l’iniezione intravitreale di aflibercept 3) Eventi tromboembolici arteriosi sono stati riportati, in rare occasioni, dopo la somministrazione intravitreale di inibitori VEGF, anche con l’iniezione intravitreale di aflibercept. Le reazioni avverse più comunemente riportate (>5%) includono emorragia congiuntivale, dolore oculare, cataratta, floaters vitreali, aumento della pressione intraoculare e distacco del vitreo.

L’endoftalmite batterica è stata riportata in seguito all’uso di tutti i farmaci intravitreali anti-VEGF. Grandi revisioni retrospettive mostrano che il tasso di infezione con i farmaci intravitreali anti-VEGF è compreso tra lo 0,022% e lo 0,16%.

Considerazioni e confronti

Aflibercept intravitreale, bevacizumab, e ranibizumab sono tutti comunemente usati per trattare una varietà di malattie retiniche. Alcune aree chiave di confronto sono elencate qui.

Come precedentemente notato, aflibercept è un recettore esca solubile di 115 kDa che lega VEGF-A e PIGF con una maggiore affinità rispetto ai loro recettori naturali, inibendo il successivo legame e l’attivazione dei recettori VEGF. Bevacizumab e ranibizumab, invece, sono rispettivamente un anticorpo monoclonale e un frammento di anticorpo che si legano al VEGF solubile e inibiscono il suo legame ai recettori sulla superficie delle cellule endoteliali.

Aflibercept ha un’azione legante unica rispetto a bevacizumab e ranibizumab. Si lega ad entrambi i lati del dimero VEGF, formando un complesso inerte 1:1. Anche il ranibizumab si lega a una singola molecola di VEGF, ma solo su un lato. Bevacizumab, d’altra parte, può legarsi a più molecole di VEGF. Aflibercept è unico nella sua capacità di legarsi a più isoforme di VEGF-A. Un confronto in vitro di questi tre inibitori di VEGF ha mostrato che aflibercept ha la più alta affinità, con un margine significativo (94 volte), per VEGF-A165. Inoltre, aflibercept è stato l’unico farmaco a legarsi a PIGF-2.

L’emivita stimata basata sulla modellazione matematica ha mostrato che aflibercept ha un’emivita intravitreale di 7,13 giorni rispetto all’emivita intravitreale di ranibizumab di 4,75 giorni e bevacizumab di 8,25 giorni.

L’incidenza di gravi effetti avversi sistemici è rara con tutti e 3 i farmaci. In particolare, l’incidenza di eventi arteriotrombotici e la morte sono stati trovati simili per tutti e 3 i farmaci.

Aflibercept è stato approvato per uso oculare nel 2011. Ranibizumab è stato approvato nel giugno 2006. L’uso off-label della formulazione endovenosa di bevacizumab è stato composto per la via intravitreale nel trattamento di disturbi oculari intorno alla metà del 2005.

Protocollo T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T è uno studio clinico biennale, randomizzato, studio clinico multicentrico di due anni in 89 siti degli Stati Uniti che valuta la sicurezza e l’efficacia di aflibercept intravitreale, bevacizumab e ranibizumab in pazienti con DME centrale con acuità visiva (VA) da 20/32 a 20/320. Questo studio indipendente è stato sostenuto dal National Institutes of Health (NIH), ed è stato il primo studio clinico randomizzato che ha confrontato questi tre farmaci anti-VEGF in qualsiasi indicazione. Lo studio ha arruolato 660 pazienti. L’endpoint primario era il cambiamento medio nell’acuità visiva dal basale a un anno.

I risultati hanno mostrato che tutti e tre i farmaci erano sicuri ed efficaci. All’anno 1 per l’endpoint primario, aflibercept intravitreale ha dimostrato un miglioramento significativamente maggiore nell’acuità visiva rispetto a bevacizumab e ranibizumab, soprattutto nei pazienti che presentano un’acuità visiva peggiore. In questo studio, i sottogruppi basati sull’acuità visiva sono stati delineati prospetticamente per essere 20/40 o meglio e 20/50 o peggio (sottogruppi predefiniti). Nel gruppo che presentava una visione di 20/40 o migliore, non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra i tre farmaci. Nel gruppo che presenta una visione di 20/50 o peggiore, l’aflibercept intravitreale ha mostrato risultati di acuità visiva statisticamente significativi superiori, con iniezioni mensili. Meno iniezioni (un’iniezione in meno in un anno) e trattamenti di fotocoagulazione laser sono stati riportati nel gruppo di aflibercept intravitreale. Gli eventi avversi oculari e sistemici sono stati riportati con frequenze simili per tutti e 3 i gruppi (nessuna differenza statisticamente significativa nelle metriche chiave della sicurezza).

Confronto dei costi

Una singola dose di aflibercept intravitreale (~$1,850/dose) è paragonabile nel costo al ranibizumab (~$1,950/dose per la dose da 0.5mg), anche se notevolmente più costoso del bevacizumab composto (~$50/dose). Tuttavia, il programma di trattamento approvato dalla FDA di aflibercept intravitreale in DME e AMD indica meno iniezioni nel tempo, rispetto ai programmi di trattamento approvati dalla FDA per ranibizumab.

Tutti e tre i farmaci sono considerati sicuri ed efficaci per il trattamento della degenerazione maculare senile (umida) neovascolare (AMD), dell’edema maculare in seguito a occlusione della vena retinica (RVO), dell’edema maculare diabetico (DME) e, più recentemente, della retinopatia diabetica (DR) in pazienti con DME. Tutti e tre i farmaci sono ampiamente utilizzati negli Stati Uniti e in tutto il mondo.

Riconoscimenti

Autore originale: Christian Swinney B.A. e Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Risorse aggiuntive