Anemia aplastica

Cosa ogni medico deve sapere:

Background

L’anemia aplastica (AA) può essere ereditaria o acquisita. Le forme ereditarie di solito si presentano durante la prima decade di vita, ma in rari casi possono manifestarsi in età adulta. Queste due forme devono essere distinte precocemente nel corso del paziente.

L’anemia aplastica acquisita, l’argomento di questo capitolo, è un disordine di insufficienza midollare potenzialmente fatale che è caratterizzato da pancitopenia e un midollo osseo ipocellulare. La maggior parte dei casi è dovuta a un attacco immunologico autoimmune-mediato contro le cellule staminali/progenitrici del midollo osseo. L’anemia aplastica è più comune nei bambini e nei giovani adulti, ma può verificarsi in qualsiasi gruppo di età. Anche se tutti i pazienti presentano citopenie e un midollo osseo ipocellulare, è il grado di pancitopenia che influenza maggiormente la sopravvivenza.

L’anemia aplastica è caratterizzata come non grave (nSAA), grave (SAA), o molto grave (vSAA) a seconda della profondità della pancitopenia. SAA e vSAA hanno un alto tasso di mortalità se non sono trattati in modo appropriato. La NSAA di solito non è pericolosa per la vita e può non richiedere trattamento.

Midollo osseo ipocellulare (meno del 25% di cellularità) e almeno due dei seguenti tre valori ematici:

– Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0.5 x 109/L

– Conta assoluta dei reticolociti inferiore a 60 k/mm3

– Conta delle piastrine inferiore a 20 x 109/L

VSAA

Come la SAA tranne la conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,2 x 109/L.

NSAA

Citopenie ipocellulari del midollo osseo e del sangue periferico che non soddisfano i criteri della SAA.

Eziologia e trattamento

L’anemia aplastica acquisita può essere occasionalmente ricondotta ad un chiaro precipitante come l’epatite (quasi sempre epatite sieronegativa), farmaci, tossine (benzene), o gravidanza, ma la stragrande maggioranza dei casi sono idiopatici.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) da un donatore fratello compatibile rimane il trattamento di scelta per bambini e giovani adulti (età inferiore a 30 anni) con SAA o vSAA. Si ritiene che la fonte di cellule staminali del midollo osseo sia la migliore nell’anemia aplastica. La terapia immunosoppressiva (di solito globulina antitimocita e ciclosporina) è il trattamento di scelta per gli individui più anziani (di solito più di 40 anni) e per coloro che non hanno un donatore fratello compatibile.

I trapianti da donatore alternativo (donatori non imparentati e non corrispondenti) sono di solito riservati ai pazienti SAA e vSAA che non hanno risposto prima alla terapia immunosoppressiva.

È sicuro che il suo paziente abbia l’anemia aplastica? Cosa dovrebbe aspettarsi di trovare?

La differenziale della pancitopenia è ampia; tuttavia la differenziale della pancitopenia con un midollo ipocellulare è più ristretta (vedi sotto). È importante riconoscere che la cellularità del midollo osseo normalmente diminuisce con l’età. Una stima approssimativa di ciò che costituisce una cellularità normale può essere calcolata sottraendo l’età del paziente da 100. Così, un paziente di 25 anni dovrebbe avere un midollo osseo con il 75% di cellule, mentre un paziente di 60 anni dovrebbe avere un midollo osseo con il 40% di cellule. Pertanto, fare la diagnosi di anemia aplastica acquisita in un anziano di 80 anni può essere impegnativo.

L’adeguatezza del campione bioptico può anche confondere la diagnosi. L’osso sottocorticale è di solito meno cellulare; quindi, è imperativo avere almeno una biopsia di 1 o 2 cm per stabilire la diagnosi di anemia aplastica.

L’anemia aplastica può presentarsi con i seguenti segni e sintomi:

Fatica
Dispnea allo sforzo
Facilità di lividi e sanguinamento (per esempio, epistassi, sanguinamento gengivale, mestruazioni pesanti, emorragie subcongiuntivali, melena, ecc.)
Petecchie (più comunemente in bocca o sulla regione pretibiale)
Pallore
Mal di testa
Febbre dovuta a infezioni

Fare attenzione ad altre condizioni che possono simulare l’anemia aplastica:

La diagnosi differenziale dell’anemia aplastica include:

Sindromi mielodisplastiche (SMD)

Le SMD di solito hanno un midollo osseo ipercellulare ma circa il 15% dei casi hanno un midollo osseo ipocellulare. Questo è spesso chiamato SMD ipoplastica (hMDS) in letteratura. La SMD è più comune nei pazienti anziani (età mediana ~60 anni) ma può verificarsi a qualsiasi età.

Leucemia a grandi linfociti granulari (LGL)

LGL è un disordine delle cellule T clonali che può presentarsi con pancitopenia e può essere difficile da distinguere dall’anemia aplastica idiopatica. Il midollo osseo è spesso coinvolto con infiltrati linfocitari interstiziali. La LGL è meglio diagnosticata tramite citometria a flusso dal sangue periferico (al contrario del midollo osseo). Di solito c’è anche un coinvolgimento splenico che è distinto dall’AA. Anche i riarrangiamenti del gene delle cellule T possono aiutare a fare questa diagnosi.

Emoglobinuria notturna parossistica (PNH)

PNH è una malattia clonale delle cellule staminali ematopoietiche che può presentarsi con pancitopenia.

Sindromi ereditarie di insufficienza midollare (cioè anemia di Fanconi, discheratosi congenita e sindrome di Shwachman-Diamond)

Questi disturbi si presentano di solito nella prima decade di vita ma rari casi possono presentarsi in età adulta. Sono disponibili test specifici per escludere questi disturbi.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare l’anemia aplastica:

L’anemia aplastica acquisita è estremamente rara. L’incidenza stimata è da due a cinque per milione di persone negli Stati Uniti. La malattia è più comune tra i 15 e i 30 anni, ma un secondo picco si verifica dopo i 60 anni. Le tossine ambientali come gli insetticidi e il benzene possono aumentare leggermente il rischio di sviluppare l’insufficienza del midollo osseo, e alcuni farmaci (per esempio, i farmaci antiepilettici) possono raramente portare all’anemia aplastica. I bambini e i giovani adulti che sviluppano un’epatite non A-G (sieronegativa) sono a maggior rischio di sviluppare un’anemia aplastica. Infatti, fino al 20% dei pazienti che ricevono un trapianto di fegato per un’epatite sieronegativa svilupperanno un’anemia aplastica, di solito da 1,5 a 3 anni dopo.

Quali studi di laboratorio si devono ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come si devono interpretare i risultati?

Conteggi ematici completi con differenziale leucocitario

Questo rivelerà pancitopenia. Tipicamente il rapporto tra neutrofili e linfociti (normalmente da 3 a 4:1) è invertito. La presenza di globuli rossi nucleati, di blasti o di neutrofili dall’aspetto displastico è atipica e deve far sospettare una SMD o una leucemia.

Conta dei reticolociti

La conta assoluta o corretta dei reticolociti è sempre bassa nell’anemia aplastica.

Profilo biochimico e lattato deidrogenasi

Bilirubina e transaminasi notevolmente elevate devono far sospettare una sindrome da epatite/aplasia. Lievi aumenti della lattato deidrogenasi (LDH) (da una volta e mezza a due volte il limite superiore del normale) possono suggerire la presenza di un clone di emoglobinuria parossistica notturna (PNH) di piccole o moderate dimensioni.

Citometria a flusso del sangue periferico per rilevare cellule mancanti di proteine ancorate al glicosilfosfatidil-inositolo

La carenza di proteine ancorate al glicosilfosfatidil-inositolo (GPI-AP) è un segno distintivo della PNH; tuttavia, popolazioni da piccole a moderate di cellule carenti di GPI-AP (solitamente dallo 0,1 al 15%) possono essere trovate alla diagnosi fino al 70% dei pazienti con anemia aplastica acquisita. Trovare un clone PNH in pazienti con anemia aplastica può essere utile per escludere forme congenite della malattia. È importante ordinare il test sia sui globuli rossi che sui granulociti. La citometria a flusso PNH sui granulociti è molto più sensibile, soprattutto nei pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue.

Schermo dell’anemia di Fanconi su sangue periferico

L’aumento della rottura cromosomica in risposta ad agenti clastogenici (diepoxybutano o mitomicina C) è diagnostica dell’anemia di Fanconi. I pazienti con anemia aplastica acquisita non mostrano un aumento delle rotture cromosomiche. I pazienti con vSAA a volte non hanno cellule sufficienti per eseguire questo test.

Aspirazione del midollo osseo, biopsia, colorazione del ferro e citometria a flusso

Una biopsia del midollo osseo ipocellulare è necessaria per la diagnosi di anemia aplastica. Tuttavia, la cellularità può essere irregolare. Le spicole di un aspirato possono essere sorprendentemente cellulari nonostante l’ipocellularità generale del midollo, poiché alcuni pazienti avranno sacche residue di emopoiesi in corso. Quindi, una biopsia del nucleo di 1 o 2 cm è essenziale per valutare la cellularità.

La lieve diseritropoiesi non è rara nell’anemia aplastica, specialmente nei casi con popolazioni PNH simultanee di piccole o moderate dimensioni; tuttavia, la presenza di una piccola percentuale di blasti mieloidi o di caratteristiche displasiche nei lineages mieloidi o megacariocitari favorisce una diagnosi di hMDS. Il ferro colorabile è solitamente aumentato; tuttavia, la presenza di un aumento dei sideroblasti ad anello suggerisce una diagnosi di SMD. La percentuale di cellule progenitrici CD34+ nell’aspirato midollare può essere utile per distinguere tra anemia aplastica e SMD. La percentuale di cellule CD34+ è marcatamente diminuita nell’anemia aplastica (di solito meno dello 0,2%) e normale o elevata (maggiore dello 0,5%) nella SMD. Ripetute valutazioni del midollo osseo possono essere necessarie in centri specializzati per fare test ancillari e stabilire fermamente la diagnosi.

Cariotipizzazione del midollo osseo (citogenetica) e ibridazione a fluorescenza in situ per escludere le SMD

Studi citogenetici anomali nel contesto di un midollo osseo ipocellulare suggeriscono una diagnosi di hMDS (de novo o SMD che evolvono da anemia aplastica). L’anomalia citogenetica più comune e con prognosi peggiore per evolvere dall’anemia aplastica è la monosomia 7. Le anomalie della trisomia 8 e 13q hanno una prognosi più favorevole e talvolta rispondono alla terapia immunosoppressiva.

I test mutazionali automatici sono stati eseguiti nel contesto di revisioni retrospettive e singoli studi clinici prospettici. Questo test non è attualmente lo standard di cura nella SAA ma è un’area di ricerca in evoluzione man mano che impariamo come utilizzare questa modalità di test. Questi pannelli sono più spesso inviati nel contesto della SMD attesa dove l’evidenza di mutazioni in qualche impostazione è considerata diagnostica della SMD.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili nel fare o escludere la diagnosi di anemia aplastica?

Gli studi di imaging non sono di routine necessari per stabilire una diagnosi di anemia aplastica.

Se si decide che il paziente ha l’anemia aplastica, quali terapie si devono iniziare immediatamente?

I pazienti con diagnosi di SAA avranno significativi requisiti di assistenza di supporto. I requisiti di un individuo per le cure di supporto dipenderanno dalla gravità dei sintomi e dal grado di pancitopenia. I pazienti con gravi citopenie richiedono un supporto urgente con prodotti ematici, come i globuli rossi confezionati per correggere o evitare complicazioni cardiopolmonari. L’obiettivo della terapia piastrinica dovrebbe essere quello di mantenere una conta piastrinica per prevenire il sanguinamento spontaneo. Gli emoderivati devono essere irradiati per prevenire la graft-versus-host disease (GVHD) associata alla trasfusione nei pazienti che potrebbero procedere al trapianto. Gli emoderivati devono anche essere filtrati per ridurre l’incidenza delle infezioni virali e prevenire l’alloimmunizzazione. Le trasfusioni da membri della famiglia dovrebbero essere evitate, per diminuire la sensibilizzazione dei potenziali donatori di midollo osseo.

Più terapie definitive?

La scelta della terapia definitiva iniziale dipende dall’età del paziente. L’HSCT è potenzialmente curativo. Questo dovrebbe essere la prima scelta per i pazienti sotto i 30 anni con SAA che hanno un trapianto di midollo osseo (BMT) di un fratello compatibile con l’HLA. Un vantaggio iniziale di questo approccio è una marcata riduzione sia del rischio di ricaduta che dell’evoluzione di disturbi clonali tardivi come MDS/AML o PNH. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non avrà un donatore HLA-matched sibling.

I risultati dell’HSCT da un donatore non imparentato o non compatibile stanno migliorando, ma in questo momento, l’HSCT non imparentato e non compatibile dovrebbe essere riservato ai pazienti SAA che non rispondono o ricadono dopo la terapia immunosoppressiva. Va notato che c’è la possibilità di recupero autologo dopo un HSCT per AA.

La terapia immunosoppressiva (IST) con globulina antitimocita e ciclosporina (ATG/CsA) (e in alcuni contesti combinata con eltrombopag) è la terapia di prima linea per i pazienti con SAA che hanno più di 30 anni, non hanno donatori fratelli HLA compatibili, o non sono candidati al HSCT per altre ragioni. I tassi di risposta dopo ATG/CsA sono dal 60% al 70% con una probabilità di sopravvivenza a 5 anni tra il 60 e l’85%. Tuttavia, fino al 40% dei pazienti avrà una ricaduta dopo l’IST. C’è anche un’incidenza di malattie clonali secondarie. A 5 anni, dal 10 al 15% dei pazienti svilupperà SMD o PNH. L’anomalia cromosomica più comune derivante dall’anemia aplastica è la monosomia 7.

La ciclofosfamide ad alte dosi (CY) è un’altra terapia che è ben stabilita come una terapia efficace per i pazienti con SAA. Il CY ad alte dosi è dato ad una dose di 50mg/kg/giorno per 4 giorni. I tassi di risposta dopo il CY ad alte dosi sono del 70% e sembra esserci un rischio leggermente inferiore di ricaduta e di malattie clonali secondarie, ma questo non è stato dimostrato in uno studio controllato randomizzato. CY alto è meno efficace per i pazienti con SAA refrattaria, ma circa il 25% dei pazienti risponde ancora con remissioni ematopoietiche durevoli.

Inoltre c’è stato un solo nuovo farmaco approvato per la SAA recidivata negli ultimi 30 anni: eltrombopag. Purtroppo questo farmaco ha dei limiti. C’è solo un tasso di risposta del 20% (usando i criteri di risposta tradizionali) e anche nei responders, rimane l’associazione con la ricaduta e la malattia clonale secondaria simile alla TSI. Questo è attualmente un’opzione per i pazienti in cui l’HSCT non può essere possibile per tentare di diminuire la profondità delle citopenie. Uno studio prospettico pubblicato di recente lo ha aggiunto nei pazienti naïve al trattamento. L’aggiunta di eltrombopag può aumentare la risposta di ~10% ma rimane la preoccupazione per l’evoluzione clonale.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?

Le infezioni fungine e batteriche sono la principale causa di morte nei pazienti con SAA. Non c’è un approccio standardizzato alla terapia antibiotica, ma le precauzioni neutropeniche dovrebbero essere istituite nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 500. La vigilanza e la prescrizione proattiva di antibiotici, antivirali e antimicotici clinicamente appropriati in questi pazienti è imperativa. La prima febbre dovrebbe essere trattata empiricamente con antibiotici ad ampio spettro e poi adattata secondo i dati della cultura. La seconda febbre è spesso fungina e dovrebbe di nuovo essere trattata empiricamente con antimicotici ad ampio spettro, compresa la copertura per l’Aspergillus.

L’uso di fattori di crescita ematopoietici per sostenere i conteggi del sangue è di valore limitato in questi pazienti, tranne forse la somministrazione di G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) nel tentativo di stimolare una risposta neutrofila in presenza di infezione grave.

ATG può causare malattia da siero. Per ridurre l’incidenza di questo, il metilprednisolone 1mg/kg deve essere somministrato con l’ATG e poi gli steroidi continuano e sono rastremati nel corso dei successivi 1 o 2 mesi tanto rapidamente quanto lo permettono i sintomi del paziente.

Cosa si deve dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Il rischio di mortalità da AA è meglio correlato all’emocromo periferico.

I pazienti con vSAA e SAA sono a maggior rischio se non trattati prontamente. Il tasso di mortalità in questi pazienti (vSAA e SAA) può avvicinarsi al 50% nel primo anno senza terapia.

NSAA è raramente pericoloso per la vita e, in alcuni casi, può non richiedere una terapia. A titolo indicativo, i pazienti potrebbero prevedere che un terzo dei pazienti con NSAA migliora spontaneamente, un terzo continua con citopenie nel range NSAA e un terzo progredisce verso la SAA nel tempo.

I pazienti che sono refrattari alla terapia possono sviluppare complicazioni legate al sovraccarico di ferro trasfusionale. La progressione a MDS, leucemia e PNH può anche essere pericolosa per la vita in un sottogruppo di pazienti.

Che cosa succede se gli scenari.

Che cosa succede se il mio paziente con SAA acquisita non risponde alla TSI? Quanto tempo dovrei aspettare per una risposta?

La maggior parte dei pazienti che rispondono all’ATG/CsA lo fanno entro 6-12 settimane dal trattamento, anche se alcuni rari pazienti possono impiegare fino a 4-6 mesi per mostrare una risposta. Quindi, se un paziente non mostra segni di risposta 3-4 mesi dopo ATG/CsA, è il momento di iniziare a considerare terapie alternative. Il tempo di risposta è ancora più lento dopo il CY ad alte dosi. Il tempo mediano alla risposta dei neutrofili è di 2 mesi; il tempo mediano all’indipendenza dalla trasfusione di piastrine e di globuli rossi è di 6 e 8 mesi rispettivamente.

Ricordo che possono essere necessari fino a 3 mesi per trovare un donatore di midollo alternativo attraverso il registro; quindi, i risultati preliminari di tipizzazione dovrebbero essere inviati il più presto possibile se si sta considerando un HSCT da donatore non apparentato. La possibilità di trovare un donatore nel registro può arrivare al 60% per i caucasici di estrazione europea, ma è inferiore al 10% per gli afroamericani e altri gruppi minoritari. I donatori alternativi, come i donatori non compatibili, stanno diventando più comuni, e questi possono essere trovati più facilmente in quanto sono spesso membri della famiglia, come genitori o fratelli.

Come si regola la dose di ciclosporina?

Il dosaggio della ciclosporina deve essere regolato in base ai livelli di depressione nel sangue e alla tossicità. La ciclosporina è solitamente dosata ogni 12 ore. Quando si controllano i livelli, il paziente deve essere istruito a non prendere la dose del mattino fino a quando il livello di sangue viene prelevato. I livelli di trough target sono da 200 a 300 ng/ml per almeno 6 mesi, finché il paziente tollera il farmaco e risponde alla terapia. Non è raro vedere lievi anomalie nelle transaminasi e un aumento del livello di creatinina nei pazienti che assumono ciclosporina. Leggeri tremori, ipertensione, iperplasia gengivale, disturbi gastrointestinali e irsutismo sono anche effetti collaterali comuni.

Quando devo interrompere/taperare la ciclosporina?

Se non c’è risposta alla ciclosporina dopo 4 a 6 mesi di livelli terapeutici, il farmaco dovrebbe essere fermato e altre opzioni di trattamento dovrebbero essere considerate. Tuttavia, se il paziente risponde alla TSI, la ciclosporina dovrebbe essere mantenuta per almeno 6-12 mesi. A quel punto, il farmaco dovrebbe essere diminuito (circa il 25% ogni 1 o 2 mesi). Se i conteggi del sangue periferico rimangono stabili, il farmaco può essere eventualmente interrotto. Se la conta scende, il dosaggio deve essere aumentato e mantenuto ai livelli più bassi che mantengono l’indipendenza dalle trasfusioni.

Cosa succede se il mio paziente ha una ricaduta dopo una risposta iniziale alla terapia immunosoppressiva?

Le opzioni includono il trapianto di midollo osseo per una potenziale cura o il ritiro con immunosoppressione.

Il tasso di risposta al ritiro con ATG/CsA è inferiore a quello dei pazienti naive al trattamento – circa il 30% – 40%. Nei pazienti con un donatore fratello compatibile che scelgono di provare prima la terapia immunosoppressiva, l’HSCT dovrebbe essere fortemente considerato se il paziente è in buona salute. Il trapianto da donatore alternativo dovrebbe anche essere fortemente considerato al momento della ricaduta in coloro che non hanno un donatore compatibile ma che sono altrimenti in buona salute e adatti al trapianto.

Patofisiologia

L’anemia aplastica può essere ereditata o acquisita. Le forme ereditate possono derivare da difetti di riparazione del DNA (anemia di Fanconi), telomeri anormalmente corti (discheratosi congenita), o anomalie della biogenesi ribosomiale (sindrome di Shwachman-Diamond). Le forme acquisite di anemia aplastica sono più comunemente il risultato di un attacco autoimmune diretto alle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche.

L’attacco immunitario è principalmente diretto da cellule T citotossiche che prendono di mira le cellule staminali ematopoietiche (cellule CD34 positive) e causano l’apoptosi che porta al fallimento ematopoietico. Non è ancora chiaro quale antigene le cellule T prendono di mira. Sembra esserci un ruolo per il riconoscimento dell’antigene, dato che HLA-DR2 è sovraespresso tra i pazienti con SAA e la sua presenza è predittiva di una migliore risposta alla TSI.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’anemia aplastica?

Storia

Chiedere al paziente circa le esposizioni e rivedere accuratamente la storia dei farmaci
Chiedere al paziente se c’è una storia familiare di citopenie, anomalie fisiche o fibrosi polmonare. Una storia familiare di altre discrasie ematiche e/o fibrosi polmonare può suggerire un disordine ereditario di insufficienza del midollo osseo
Chiedere al paziente se ha avuto precedenti emocromi controllati per determinare quanto tempo può aver avuto questo prima di progredire verso la SAA

Esame fisico

Cercare segni di pallore nella congiuntiva e nel letto ungueale
Petecchie possono essere viste nella regione pretibiale o sulla faringe posteriore
La plenomegalia è insolita
La perdita di peso, linfoadenopatia, febbre, o altri disturbi sistemici sarebbero insoliti in AA
Cercare segni di disordini ereditari del midollo osseo (bassa statura, anomalie della pelle e delle unghie, ingrigimento precoce dei capelli, dita mancanti o anomale, o altre anomalie fisiche.)

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?

Lunghezza dei telomeri mediante ibridazione a flusso/fluorescenza in situ (Flow-FISH) se si sospetta una discheratosi congenita.

Tipolazione HLA.

HLA