APRV per ARDS: le complessità di una modalità e come influenza anche i migliori studi

APRV è una modalità di ventilazione meccanica che ha generato abbastanza controversie da alimentare una guerra. Una sfida importante è stata la mancanza di studi di controllo randomizzati sull’applicazione della APRV in pazienti con ARDS. Tutti i dati preesistenti non rispondevano alla domanda per la quale la APRV veniva promossa, cioè che la APRV dovesse essere usata come modalità iniziale di ventilazione meccanica per i pazienti con ARDS. Molteplici rapporti e studi negli animali e nell’uomo non hanno aiutato a rispondere a questa domanda. Non solo c’è scarsità nel numero di studi di alta qualità negli esseri umani, ma c’è una mancanza di coerenza su come viene applicata la APRV (1,2).

Di recente, Zhou e colleghi (3) hanno pubblicato, forse la migliore (e prima) prova, sull’uso della APRV su pazienti con ARDS. Hanno studiato 138 pazienti con una diagnosi di ARDS e li hanno randomizzati entro 48 ore a una ventilazione convenzionale a basso volume corrente (LTV) con una strategia a bassa pressione positiva di fine espirazione (PEEP) vs. APRV con un protocollo di attuazione chiaramente definito. I metodi di studio sono trasparenti e chiaramente riportati. Il loro risultato primario, i giorni liberi dal ventilatore sono stati mediani 19 giorni (IQR 8-22 giorni) nel gruppo APRV contro 2 giorni (IQR 0-15 giorni) nel gruppo LTV. Questo, insieme a diversi risultati secondari rilevanti (migliore compliance del sistema respiratorio, migliore scambio di gas, meno giorni in terapia intensiva) lo farebbe suonare come un colpo diretto: alcuni lo chiameranno un home run.

Lodiamo il dottor Zhou e i colleghi (3) per il loro lavoro, poiché questo è il tipo di ricerca che ci aiuta a far progredire il campo. I clinici spesso interpretano uno studio positivo come un’affermazione dell’efficacia di un trattamento. Tuttavia, il ruolo di questo editoriale è quello di sezionare questo studio nel contesto dell’attuale letteratura disponibile, delle preoccupazioni fisiologiche e delle questioni tecnologiche. Questo è importante, poiché abbiamo bisogno di usare le migliori prove disponibili, prese nel contesto appropriato, per prendere le nostre decisioni cliniche.

Validità esterna

Lo studio di Zhou et al. (3) è uno studio di efficacia condotto in un singolo centro, dove il team è stato addestrato all’uso dell’APRV e ha seguito un protocollo dettagliato. Lo studio era ben alimentato per raggiungere il risultato primario. I risultati dimostrano una differenza impressionante nei giorni mediani senza ventilazione meccanica. I giorni del gruppo LTV sul ventilatore (15 giorni) e i giorni senza ventilatore (2 giorni) sono stati peggiori di quelli riportati in diversi grandi studi sull’ARDS (Tabella 1). Perché questo dovrebbe essere il caso? Ci sono tre fattori importanti che possono aver influenzato la durata della ventilazione meccanica:

• La popolazione studiata aveva una percentuale maggiore (58-69%) di ARDS da cause extra-polmonari (sepsi, pancreatite, trauma e chirurgia) rispetto ad altri studi recenti sull’ARDS (8,9). Anche se le cause polmonari o extra-polmonari dell’ARDS non hanno dimostrato di influenzare la mortalità (4,10), la risposta alla pressione positiva e le strategie di ventilazione possono essere molto diverse a seconda della causa, e questo aspetto deve ancora essere studiato prospetticamente (11). Questo è importante a causa del numero relativamente piccolo di pazienti in questo studio. Anche con la randomizzazione, i gruppi erano sbilanciati in alcune variabili di base che avrebbero potuto influenzare gli esiti primari e secondari. Per esempio, il gruppo LTV aveva una maggiore incidenza di polmonite come causa di ARDS insieme a più co-morbidità (BPCO, disfunzione renale e malignità), e una percentuale maggiore di questi pazienti era sotto vasopressori (68,7% contro 56,3%). La presenza di condizioni preesistenti, lo shock e le diverse eziologie possono ovviamente influenzare i risultati di qualsiasi strategia di ventilazione meccanica.
• Il tasso di estubazione riuscita nel gruppo LTV era basso, 38,8% (cioè, >60% dei pazienti sono stati re-intubati!) L’estubazione fallita non è stata definita nel manoscritto. Assumendo la definizione classica di fallimento dell’estubazione (necessità di reintubazione entro 48-72 ore dall’estubazione), un 60% di fallimento dell’estubazione sembra molto alto rispetto alla media riportata in altri studi (15%). L’estubazione fallita è associata a un aumento della mortalità, dei giorni di ventilazione e della durata della permanenza in terapia intensiva/ospedaliera (12). L’incidenza della tracheostomia nel gruppo LTV (29,9%) era superiore al 13% riportato nello studio Lung Safe (8) che era paragonabile al 12,7% per il gruppo APRV. È interessante notare che i criteri utilizzati dal team dello studio per eseguire una tracheostomia erano legati alla pervietà delle vie aeree, allo stato mentale o alle aspettative del medico per una MV prolungata. Il mancato svezzamento o la ventilazione meccanica prolungata, la causa più comune per la tracheostomia nell’ARDS, non sono elencati.
• La sedazione sul gruppo LTV non è stata titolata dai terapisti respiratori come per il gruppo APRV, creando così potenzialmente un bias di trattamento. Il gruppo LTV ha avuto una necessità di sedazione significativamente più alta rispetto al gruppo APRV, contrariamente a uno studio precedente che mostrava una tendenza verso una maggiore necessità di sedazione per i pazienti trattati con APRV (13). La sedazione, naturalmente, è un’altra importante variabile associata alla ventilazione meccanica prolungata. La profondità della sedazione e i protocolli di sedazione sono associati ai risultati della ventilazione meccanica. Quanto, è ancora da determinare, ma diverse pratiche di sedazione possono introdurre bias non riconosciuti (14-16). Ancora più importante, almeno negli Stati Uniti, i terapisti respiratori non titolano analgesici e sedativi. Ci congratuliamo con Zhou et al. (3) per la formazione avanzata dei loro terapisti respiratori e il privilegio.

Tabella 1 Confronto dei risultati
Tabella completa

Quindi, i risultati di questo studio devono essere presi con cautela prima di generalizzare alla nostra popolazione di pazienti e alla pratica clinica. Si tratta di uno studio di efficacia in un solo centro, con una piccola popolazione di studio e un protocollo di ricerca molto rigoroso. Dal punto di vista scientifico, questo studio deve essere replicato in popolazioni più grandi e in più centri prima che la APRV possa essere considerata come uno standard di cura.

Prestazioni del ventilatore

In termini di prestazioni del ventilatore, questa è una grande area di cautela per gli entusiasti della APRV. Zhou et al. (3) hanno utilizzato un PB 840 per erogare la versione di APRV di Medtronic. Questo ventilatore ha alcuni problemi particolari che dobbiamo considerare. Gli autori hanno misurato attentamente e in modo appropriato la conformità statica e la resistenza, e le hanno utilizzate per calcolare la costante di tempo. Inizialmente hanno impostato il Tlow a 1-1,5 volte la costante di tempo. Poi, hanno regolato il Tlow per ottenere un tasso di flusso espiratorio di picco di terminazione ≥50%. I problemi tecnici sono: (I) il PB 840 non misura il flusso espiratorio di picco o il flusso espiratorio finale (terminale) durante la ventilazione BiLevel, quindi i calcoli devono essere fatti cercando di leggere sullo schermo del ventilatore il flusso espiratorio di picco e terminale, il che è difficile e può facilmente portare a errori. (II) Il PB840 ha una funzione di sincronizzazione, che sincronizza la transizione da Phigh a Plow con la fase espiratoria di un respiro spontaneo (se presente) che avviene alla fine di Thigh. Questo porta a un Tlow variabile nonostante il fatto che Tlow sia preimpostato (cioè, la funzione di sincronizzazione annulla l’impostazione). Questo fenomeno è stato descritto in uno studio sulla modalità BiLevel del ventilatore PB 84 (17). Lo studio ha osservato che il ventilatore PB 840 è progettato per eseguire il ciclo di respiri obbligatori (cioè coscia, coscia) in anticipo se viene rilevata un’espirazione spontanea in una finestra di sincronizzazione alla fine della coscia. Di conseguenza, i valori effettivi di Tlow (durante la ventilazione simulata di un paziente ARDS con sforzi spontanei) non erano quelli impostati sulle impostazioni del ventilatore. L’implicazione è che l’uso di valori molto brevi per Tlow ha reso imprevedibile la generazione di PEEP totale. I volumi corrente erano eccessivi (in media 12,4 mL/kg) e la PEEP totale non era controllabile usando Tlow in questo modello (Figura 1). Questi risultati sono stati effettivamente confermati nel materiale supplementare dello studio di Zhou et al. (Figura 2) dimostrano la variabile Tlow.

Figura 1 Respiri spontanei sovrapposti a un respiro obbligatorio durante la modalità BiLevel con un ventilatore PB 840. Quando la coscia si spegne in sincronia con un’espirazione spontanea, il Tlow effettivo diventa più lungo del Tlow impostato, con conseguente riduzione del volume polmonare di fine espirazione e della pressione. Patm, pressione atmosferica; TEF, flusso espiratorio terminale; PEF, flusso espiratorio di picco.

Figura 2 Il materiale supplementare della carta di Zhou et al. mostra esattamente questo risultato come bene (screenshot da materiale supplementare etichettato come Figura S1 Case One). Questa schermata del PB 840 in modalità BiLevel con impostazioni ARPV mostra che il primo respiro ha un Tlow impostato su 0,41 s, come indicato nella legenda della figura. Tuttavia, la forma d’onda del flusso per il secondo respiro mostra che, a causa della sincronia del ciclo del respiro obbligatorio con l’espirazione di un respiro spontaneo, il Tlow è notevolmente più lungo.

Premesse fisiologiche

Infine, la questione della fisiologia; un punto importante in questo studio è il rapido miglioramento dello scambio di gas e delle caratteristiche del sistema respiratorio con APRV. Ci congratuliamo con gli autori per i metodi precisi che hanno usato per registrare questi risultati. Vorremmo fare alcuni punti qui. Il primo è legato al concetto di pressioni di “rilascio” rispetto a quelle di “gonfiaggio”, che implica che queste siano in qualche modo non correlate. Questa nozione è un’idea sbagliata. Oscura il fatto che la APRV è identica alle altre modalità in quanto i “rilasci” non sono altro che l’ultima metà dei respiri obbligatori a pressione controllata. Ad ogni “ripressurizzazione”, il polmone inizia la prima metà del respiro obbligatorio, esponendo gli alveoli all’aumento di volume e al rischio di danni da sforzo. Enfatizzando solo la porzione di espirazione di un tale respiro che l’APRV ha meno probabilità di ferire il polmone, e che il volume corrente e le oscillazioni di pressione non hanno alcuna conseguenza. Al contrario, il rischio di lesione è associato a quella porzione della curva pressione-volume dei polmoni su cui si verifica il volume corrente, che dipende non solo dalle impostazioni del ventilatore in APRV ma dallo sforzo inspiratorio del paziente, e quindi dalla variazione totale della pressione transpolmonare (18).

Il secondo è quello di evidenziare la preoccupazione per la presenza di respiri spontanei durante un Thigh. La presenza di pressione del muscolo respiratorio durante la coscia espone il polmone a pressioni transpolmonari più elevate. Nell’impostazione della lesione polmonare eterogenea, il potenziale per pressioni transpolmonari locali molto elevate, aumenta il potenziale per più lesioni polmonari (19). Forse queste oscillazioni possono essere migliorate con alcune strategie di ventilazione (20,21), ma il metodo deve ancora essere determinato. Un’altra questione importante è l’intensità e la quantità di ventilazione minuta sostenuta dai respiri spontanei. Zhou et al. hanno presentato una nuova strategia, in cui gli RT hanno controllato il livello di sedazione per mantenere un livello specifico di sforzo respiratorio. Questa strategia può ridurre al minimo le oscillazioni della pressione transpolmonare. Evidentemente, sono necessari più studi qui.

Lo studio di Zhou et al. fornisce immagini, caratteristiche respiratorie e scambi di gas coerenti con il reclutamento polmonare. Questo è probabilmente dovuto al fatto che la pressione media delle vie aeree era più alta nei pazienti con APRV, come previsto. Il gruppo LVT ha ricevuto la tabella ARDSnet a bassa PEEP, e questo più i rapporti I:E più bassi hanno portato a pressioni medie delle vie aeree più basse e a peggiori marcatori di reclutamento. Ora, questo solleva due domande: se il gruppo LVT avesse avuto le stesse pressioni medie delle vie aeree, i risultati sarebbero stati simili? E, questo ha importanza? La letteratura sull’uso di una PEEP più alta e quindi di pressioni medie delle vie aeree più elevate, ha mostrato un migliore scambio di gas e forse una diminuzione delle terapie di salvataggio, ma nessuna differenza nella mortalità in terapia intensiva o in ospedale (5,6,22). Ancora più importante, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo alla PEEP, e stiamo ancora lavorando per cercare di definire quale sia il livello ottimale. Con questo in mente, vorremmo mettere in guardia i lettori dal concludere un successo generale di fronte al solo miglioramento degli scambi gassosi.

Infine, dobbiamo affrontare il concetto di impostazione del Tlow. Come affermato nello studio di Zhou et al., “una breve fase di rilascio (Tlow) potrebbe permettere solo una parziale perdita di volume polmonare nella fase di rilascio, evitare il collasso ciclico degli alveoli e fornire omogeneità dinamica”. Questa affermazione ha continuato a permeare la letteratura. Negli ultimi anni, studi molto dettagliati (23,24) che esaminano gli effetti dell’impostazione del Tlow sull’APRV hanno dimostrato che il de-reclutamento avviene molto rapidamente nei modelli polmonari animali di ARDS. In realtà, per mantenere il reclutamento della popolazione di alveoli danneggiati è necessario un Tlow molto breve, meno di 0,2 sec . Così, l’APRV rimane una modalità con un potenziale di esporre il polmone ad alte pressioni transpolmonari, al de-reclutamento ciclico e a volumi tidal potenzialmente elevati, insieme alla possibilità di un eccesso di confidenza di fronte ad una migliore ossigenazione (26).

Quindi, nel complesso, l’articolo di Zhou e colleghi aggiunge alla letteratura diversi elementi. In primo luogo, è il protocollo APRV meglio descritto finora applicato a pazienti con ARDS. In secondo luogo, descrive un protocollo in cui i terapisti respiratori hanno regolato il livello di sedazione per raggiungere obiettivi di ventilazione chiaramente delineati. Infine, solleva il potenziale per una strategia con APRV da studiare in un gruppo più ampio. Allo stesso tempo, evidenzieremo le principali preoccupazioni relative all’APRV e all’ARDS che dovranno essere prese in considerazione in qualsiasi studio futuro. Che le prestazioni del ventilatore non sono omogenee tra piattaforme e software, che ogni ventilatore ha una diversa implementazione dell’APRV e che mancano dati chiari su come ottimizzare le impostazioni del ventilatore sia per l’APRV che per il gruppo di controllo. Inoltre, sottolineiamo che il miglioramento degli scambi gassosi non è uguale al miglioramento della morbilità e della mortalità, che gli studi futuri dovrebbero abbinare le pratiche di sedazione tra i gruppi sperimentali e di controllo, e che abbiamo bisogno di saperne di più sull’APRV e sul danno polmonare nella respirazione spontanea.

Riconoscimenti

Nessuno.

Nota finale

Conflitti di interesse: Eduardo Mireles-Cabodevila e Siddharth Dugar non hanno conflitti di interesse da dichiarare. Robert L. Chatburn è consulente per IngMar Medical e Drive Medical.

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3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. L’applicazione precoce della ventilazione a rilascio di pressione nelle vie aeree può ridurre la durata della ventilazione meccanica nella sindrome da distress respiratorio acuto. Intensive Care Med 2017;43:1648-59.
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