Norman Reedus è nato a Hollywood, Florida, da Marianne e Norman Reedus. È di origine italiana (dalla nonna paterna), inglese, scozzese e irlandese.
Il primo film di Norman è stato nel thriller horror Mimic (1997) di Guillermo Del Toro, dove ha interpretato il personaggio Jeremy. Ha anche avuto ruoli nei film “Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), “Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) e Moscow Chill. Nel 2005 ha avuto una piccola parte in Antibodies (2005) di Christian Alvart nel ruolo di un poliziotto tedesco. Nel 2008 ha recitato in _Red Canyon_ e Triple Nine di John Hillcoat e The Conspirator di Robert Redford
Norman è forse meglio conosciuto per aver interpretato il ruolo di Murphy MacManus nel film The Boondock Saints (1999) al fianco di Sean Patrick Flanery e Willem Dafoe. Ha anche recitato con Flanery nel sequel del 2009 The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
A partire dal 2010 interpreta Daryl Dixon nella serie televisiva AMC The Walking Dead (2010). Il personaggio non era originariamente presente nell’omonima serie a fumetti, ma è stato creato appositamente per Reedus dopo il suo provino per il personaggio di Merle Dixon. Il creatore del fumetto di The Walking Dead, Robert Kirkman, ha dichiarato di sentirsi “assolutamente benedetto per aver onorato lo show con la sua presenza, e per il modo in cui è entrato e ha assunto quel ruolo e definito Daryl Dixon. Molto del ritratto di Norman del personaggio nella prima stagione ha ispirato tutti gli scrittori a fare quello che abbiamo fatto con lui nella seconda stagione. Amiamo scriverlo e finiamo per fare cose fantastiche con lui”.