Brain Gene Tops the List for Making Humans, Human

Perché gli umani hanno cervelli così grandi? Questo mistero evolutivo ha sfidato gli scienziati per secoli, ma alcuni ricercatori stanno usando la genetica, in particolare quei geni che possono essere trovati solo in Homo sapiens, per una risposta.

ARHGAP11B, un gene trovato solo negli esseri umani, è noto per il suo ruolo nell’espansione della neocorteccia, la parte del cervello responsabile delle funzioni cognitive superiori come il linguaggio e la pianificazione. In esperimenti dettagliati in un nuovo studio pubblicato oggi sulla rivista Science, i ricercatori hanno inserito il gene nei feti di uistitì, che, come gli esseri umani, sono primati, ma non portano il gene. Il team ha scoperto che dopo 101 giorni, i neocortici dei cervelli in via di sviluppo delle scimmie erano più grandi e avevano più pieghe nel tessuto rispetto ai feti di scimmie normali senza il gene.

Avere più pieghe in questa parte del cervello è importante perché queste pieghe aumentano la superficie disponibile per le cellule cerebrali, o neuroni, senza rendere il cervello troppo grande per il cranio. Dimostrare che il gene umano soddisfa uno scopo simile nel cervello di un altro primate fornisce nuove informazioni su come gli esseri umani possono essersi evoluti e può indicare la strada a futuri trattamenti per le malattie del cervello.

Il cervello, amplificato

Il gene ARHGAP11B è apparso circa 5 milioni di anni fa, non molto tempo dopo la divisione evolutiva tra gli antenati scimpanzé e umani. È emerso per mutazione quando un altro gene, ARHGAP11A, è stato copiato, o duplicato. Tuttavia, la versione di 5 milioni di anni fa di ARHGAP11B, conosciuta come la versione “ancestrale B”, non è quella che gli umani hanno oggi. Gli scienziati pensano che un’altra mutazione di ARHGAP11B si sia verificata negli antenati umani tra 1,5 milioni e 500.000 anni fa, creando il gene specifico dell’uomo che i ricercatori hanno usato nel loro ultimo studio.

“Quella sequenza specifica per l’uomo è assolutamente essenziale per la capacità del gene di amplificare le cellule staminali cerebrali rilevanti nello sviluppo”, dice Wieland Huttner del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology, uno degli autori dello studio.

Studi precedenti hanno mostrato effetti simili in topi e furetti modificati per avere la “nuova versione B” del gene. Tuttavia, utilizzando questi modelli animali, il gene non era necessariamente espresso nello stesso modo in cui lo è negli esseri umani. L’autore dello studio Michael Heide, anche lui del Max Planck Institute, dice che il team ha voluto studiare un organismo modello strettamente legato agli esseri umani, e le due opzioni più pratiche erano l’uistitì e il macaco.

“Abbiamo pensato che l’uistitì sarebbe stato il modello migliore perché la neocorteccia del macaco ha molte caratteristiche che condivide con la nostra neocorteccia grande e piegata. Tuttavia, l’uistitì è liscio e di dimensioni molto piccole”. Così, qualsiasi cambiamento nella dimensione e nella forma della neocorteccia dell’uistitì sarebbe facile da vedere.

Per introdurre il gene negli embrioni di scimmia, i ricercatori hanno usato un “lentivirus”, un vettore virale che non può replicarsi. Il lentivirus conteneva ARHGAP11B così come un marcatore proteico che avrebbe permesso ai ricercatori di vedere dove quel gene era espresso. Hanno incluso un gene promotore, o una sequenza di DNA che regola l’espressione di geni specifici.

Debra Silver, un ricercatore presso l’Istituto della Duke University per le scienze del cervello, dice che i metodi dei ricercatori in questo studio, migliorati da quelli utilizzati con topi e furetti, danno molto peso al significato dei risultati. “Una delle sfide è che si possono avere livelli anormalmente alti. È come prendere un camion Mack per guidare qualcosa rispetto a qualcosa di più sottile come una Toyota. L’idea è che con questo stanno cercando di avvicinarsi a ciò che sarebbe normalmente espresso nel cervello umano.”

Inoltre, Silver dice, lo studio ha dimostrato che un effetto predominante del gene, oltre ad aumentare la dimensione e il numero di pieghe nella neocorteccia, sta controllando la produzione di alcuni neuroni che si sviluppano più tardi e sono più importanti per l’elaborazione di ordine superiore.

Megan Dennis, che studia la genetica del cervello umano presso l’Università della California, Davis, MIND Institute ma non è stato coinvolto nello studio, ha detto che questa ricerca ha raggiunto un passo importante dimostrando l’effetto del gene in un primate.

“Abbiamo un intero elenco di geni che pensiamo potrebbero essere importanti in ciò che ci rende unicamente umani, ma molto raramente abbiamo definitivamente dimostrato che sono effettivamente contribuenti,” dice Dennis. “E devo dire che uno studio come questo porta davvero ARHGAP11B in cima alla lista come un gene che potrebbe benissimo essere importante nello sviluppo del cervello umano.”

Quello che verrà

Perché ARHGAP11B cade in una regione del genoma umano che è nota per essere associata a disabilità intellettuale, schizofrenia ed epilessia, imparare di più su come funziona potrebbe anche essere importante per capire la malattia. Per esempio, i cervelli umani che diventano troppo grandi (macrocefali) possono soffrire di una serie di disturbi neurologici e comportamentali, tra cui l’autismo.

Comprendere geni unicamente umani come ARHGAP11B potrebbe anche aiutare nello sviluppo di nuovi tipi di terapie. Gli autori di questo studio suggeriscono che questo gene ha il potenziale per essere utile nella crescita di cellule staminali che potrebbero aiutare a trattare malattie come il Parkinson, dove sono state identificate chiare mutazioni.

Ma l’idea di utilizzare il gene o altri simili per alterare la struttura essenziale e la funzione del cervello umano solleva una serie di preoccupazioni etiche sia per i modelli di sperimentazione animale che per l’ingegneria genetica.

“Bisogna stare molto attenti”, dice Huttner. “Se fai manipolazioni genetiche negli esseri umani, puoi farlo solo se è per curare una malattia in cui hai una mutazione anormale e la riporti alla sequenza normale identificata. Solo allora. Ma per cercare di ‘migliorare’ gli esseri umani, non se ne parla”.