Toxicokinetics
Il cadmio si accumula nel corpo con l’età e ha un’emivita biologica estremamente lunga. A causa della sua lunga emivita biologica di circa 20 anni, la tossicità a lungo termine è di particolare interesse. Anche la tossicità a breve termine può essere interessante. La cinetica del cadmio è legata alle specie chimiche del cadmio. Il cadmio sotto forma di ioni di cadmio inorganici ha un percorso metabolico diverso nel corpo rispetto al cadmio come metallotioneina. Per tutti i tipi di danni causati dall’esposizione al cadmio, la MT è coinvolta.
Gli aspetti tossicocinetici, compreso il meccanismo di trasporto del cadmio ai reni da parte della MT, sono stati ampiamente studiati nei mammiferi e hanno fornito prove che indicano che la MT è importante per il trasporto del cadmio ai reni e che la MT intracellulare protegge le cellule del tubulo renale dall’insulto tossico del cadmio. Il rapporto tra il cadmio legato alla MT e quello non legato alla MT è molto importante.
Dopo una singola esposizione, il cadmio nel plasma sanguigno è principalmente legato all’albumina e ad altre grandi proteine subito dopo l’assorbimento dal tratto gastrointestinale o dai polmoni. C’è una dipendenza dal tempo, con una proporzione maggiore di cadmio plasmatico legato alle proteine plasmatiche a basso peso molecolare (probabilmente MT) a intervalli di tempo più lunghi dopo una singola somministrazione. Il cadmio legato all’albumina è assorbito nel fegato. Nelle cellule epatiche, il complesso cadmio-MT è dissociato, il cadmio non legato a MT induce la sintesi de novo di MT nelle cellule epatiche, e la proporzione di cadmio epatico legato a MT aumenta. Nell’esposizione a lungo termine, c’è un lento rilascio di cadmio-MT dal fegato al sangue. Come detto prima, dopo una singola somministrazione di cadmio, il cadmio plasmatico è principalmente legato all’albumina, e questa forma di cadmio non viene assorbita dai reni in grande misura. Tuttavia, per il cadmio iniettato nel plasma come MT, si riscontra il contrario, il che significa che una parte importante viene assorbita nei reni. Nelle cellule tubulari dei reni, il complesso cadmio-MT viene trasportato nei lisosomi, dove il MT viene catabolizzato. Il tasso di afflusso di cadmio-MT nella cellula tubulare renale e il tasso di sintesi de novo di MT in queste cellule regolano il pool di ioni cadmio “liberi” intracellulari che possono interagire con obiettivi di membrana cellulare nei tubuli. Quando l’afflusso di cadmio-MT nei lisosomi è limitato, la sintesi di MT può essere sufficiente a produrre abbastanza MT per legare le quantità limitate di cadmio. Il pool di cadmio “libero” è piccolo e non si verifica alcun danno alla membrana. Il trasporto del calcio nella cellula è normale. Quando l’afflusso di cadmio-MT nel compartimento lisosomiale è alto, e la sintesi de novo di MT è carente, il pool di cadmio “libero” è sufficientemente grande da interagire con gli obiettivi di membrana per bloccare le vie di trasporto del calcio. Ciò si traduce in compromissione dell’assorbimento e del trasporto del calcio attraverso la cellula con conseguente danno cellulare e aumento dell’escrezione di calcio e proteine nelle urine. L’iniezione di cadmio-MT è stata spesso usata come modello per studiare diverse caratteristiche della nefrotossicità vista nell’esposizione a lungo termine al cadmio.
C’è stata qualche controversia sul ruolo del cadmio-MT come agente sequestrante nel corso della tossicità tubulare renale indotta dal cadmio, e anche il sito sensibile nella cellula non è stato identificato.
Un ruolo della metallotioneina nel trasporto del cadmio e nella nefrotossicità, nel modulare l’epatotossicità del cadmio è stato avanzato negli anni 70 e ha guadagnato ulteriore sostegno nel corso degli anni. Il cadmio legato all’albumina viene assorbito dal fegato. Trapiantando fegati contenenti cadmio in animali non esposti al cadmio, cioè animali con quasi nessuna concentrazione tissutale di cadmio, è stato dimostrato un graduale assorbimento del cadmio nei reni. Questi risultati supportano il modello di trasporto del cadmio nel corpo.
La carenza di ferro ha aumentato i livelli di MT-1 nel midollo osseo di ratti con anemia emolitica, mentre le concentrazioni invariate nel fegato e con una ridotta concentrazione renale di MT indicano che MT-1 nel sangue riflette l’attività eritropoietica. Questo potrebbe spiegare come la carenza di ferro aumenta l’assorbimento del cadmio. Il cadmio è anche riconosciuto come un potente induttore della sintesi di MT. L’esposizione pesante al cadmio dà luogo ad anemia emolitica con aumento dell’escrezione urinaria, sostenendo il coinvolgimento della MT.
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