Carbapenem

Struttura della spina dorsale di un carbapenem.

I carbapenemi sono una classe di agenti antibiotici altamente efficaci comunemente usati per il trattamento di infezioni batteriche gravi o ad alto rischio. Questa classe di antibiotici è solitamente riservata alle infezioni batteriche note o sospette multiresistenti (MDR). Simili alle penicilline e alle cefalosporine, i carbapenemi sono membri della classe degli antibiotici beta-lattamici, che uccidono i batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina, inibendo così la sintesi della parete cellulare batterica. Tuttavia, questi agenti mostrano individualmente uno spettro di attività più ampio rispetto alla maggior parte delle cefalosporine e delle penicilline. Inoltre, i carbapenemi sono tipicamente inalterati dalla resistenza antibiotica emergente, anche ad altri beta-lattami.

Gli antibiotici carbapenem sono stati originariamente sviluppati alla Merck & Co. dal carbapenem thienamycin, un prodotto derivato naturalmente da Streptomyces cattleya. Preoccupazione è sorto negli ultimi anni per l’aumento dei tassi di resistenza ai carbapenemi, come ci sono poche opzioni terapeutiche per trattare le infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi (come Klebsiella pneumoniae e altre Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi).

Usi medici

Infezioni intra-addominali

Il carbapenem ertapenem è uno dei diversi agenti di prima linea raccomandati dalla Infectious Disease Society of America per il trattamento empirico delle infezioni intra-addominali acquisite in comunità di gravità lieve-moderata. Gli agenti con attività anti-pseudomonale, compresi doripenem, imipenem e meropenem non sono raccomandati in questa popolazione. Doripenem, imipenem e meropenem sono raccomandati per le infezioni addominali ad alto rischio acquisite in comunità e per le infezioni addominali che sono acquisite in ospedale.

Infezioni complicate del tratto urinario

Una revisione sistematica del 2015 ha trovato poche prove che sosterrebbero l’identificazione di un miglior regime antimicrobico per le infezioni complicate del tratto urinario, ma ha identificato tre studi di alta qualità che sostengono alti tassi di cura con doripenem, anche in pazienti con E. resistente alla levofloxacina. coli.

Polmonite

I carbapenemi imipenem e meropenem sono raccomandati dall’American Thoracic Society e dall’Infectious Disease Society of America come una delle diverse opzioni di terapia di prima linea per le persone con polmonite acquisita in ospedale o associata a ventilatore a esordio tardivo, specialmente quando si sospettano patogeni quali Pseudomonas, Acinetobacter o Enterobacteriaceae che producono beta-lattamasi a spettro esteso. La terapia combinata, tipicamente con un aminoglicoside, è raccomandata per le infezioni da Pseudomonas per evitare lo sviluppo di resistenza durante il trattamento.

I carbapenemi sono meno comunemente usati nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, poiché i ceppi acquisiti in comunità degli agenti patogeni responsabili più comuni (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, batteri atipici e Enterobactericeace) sono tipicamente sensibili ad agenti a spettro più stretto e/o somministrati per via orale come fluorochinoloni, amoxicillina o azitromicina. Imipenem e meropenem sono utili nei casi in cui P. aeruginosa è un sospetto patogeno.

Infezioni del flusso sanguigno

Una meta analisi del 2015 ha concluso che la combinazione di inibitore della penicillina-beta-lattamasi anti-pseudomonale piperacillina-tazobactam dà risultati equivalenti al trattamento con un carbapenem in pazienti con sepsi. Nel 2015, il National Institute for Health and Care Excellence ha raccomandato piperacillina-tazobactam come terapia di prima linea per il trattamento delle infezioni del flusso sanguigno nei pazienti oncologici neutropenici.

Per le infezioni del flusso sanguigno note per essere dovute a Enterobacteriaceacee che producono beta-lattamasi a spettro esteso, i carbapenemi sono superiori ai trattamenti alternativi.

Spettro di attività

I carbapenemi mostrano un’attività ad ampio spettro contro i batteri gram-negativi e un’attività leggermente più limitata contro i batteri gram-positivi. Per la terapia empirica (trattamento delle infezioni prima dell’identificazione dell’agente patogeno responsabile) sono spesso combinati con un secondo farmaco con attività gram-positiva ad ampio spettro.

Patogeni Gram-negativi

Lo spettro di attività dei carbapenemi imipenem, doripenem e meropenem include la maggior parte delle specie di Enterobacteriace, tra cui Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis e Serratia marcescens. L’attività è mantenuta contro la maggior parte dei ceppi di E. coli e K. pneumoniae che sono resistenti alle cefalosporine a causa della produzione di beta-lattamasi a spettro esteso. Imipenem, doripenem e meropenem mostrano anche una buona attività contro la maggior parte dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. L’attività osservata contro questi patogeni è particolarmente apprezzata perché sono intrinsecamente resistenti a molte altre classi di antibiotici.

Patogeni gram-positivi

Lo spettro di attività dei carbapenemi contro i batteri gram-positivi è abbastanza ampio, ma non così eccezionalmente come nel caso dei batteri gram-negativi. Una buona attività è vista contro i ceppi sensibili alla meticillina delle specie di Staphylococcus, ma molti altri antibiotici forniscono una copertura per tali infezioni. Una buona attività si osserva anche per la maggior parte delle specie di Streptococco, compresi i ceppi resistenti alla penicillina. I carbapenemi non sono altamente attivi contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente o la maggior parte delle infezioni enterococciche perché i carbapenemi non si legano alla proteina legante la penicillina usata da questi patogeni.

Altro

I carbapenemi generalmente mostrano una buona attività contro gli anaerobi come Bacteroides fragilis. Come altri antibiotici beta-lattamici, mancano di attività contro i batteri atipici, che non hanno una parete cellulare e quindi non sono interessati da inibitori della sintesi della parete cellulare.

Controindicazioni

I carbapenemi sono controindicati nei pazienti con precedenti reazioni allergiche agli antibiotici beta-lattamici. Inoltre, poiché le formulazioni intramuscolari di ertapenem e imipenem sono formulate con lidocaina, la formulazione intramuscolare di questi due farmaci è controindicata nei pazienti con precedenti reazioni avverse alla lidocaina. Inoltre, i carbapenemi sono anche controindicati in pazienti che stanno prendendo l’acido valproico per le convulsioni, come è stato dimostrato di diminuire le concentrazioni di acido valproico di ben il 90%.

Effetti avversi

Reazioni allergiche gravi e occasionalmente fatali possono verificarsi in persone trattate con carbapenemi. Le convulsioni sono una tossicità dose-limitante sia per imipenem che per meropenem. La diarrea legata al Clostridium difficile può verificarsi in persone trattate con carbapenemi o altri antibiotici ad ampio spettro. Quelli con un’allergia alla penicillina possono sviluppare una sensibilità incrociata ai carbapenemi.

Esempi

Approvato per uso clinico

• L’imipenem, il primo carbapenem usato clinicamente, è stato sviluppato alla Merck and Co. È stato approvato per l’uso negli Stati Uniti nel 1985. L’imipenem viene idrolizzato nel rene dei mammiferi da un enzima deidropeptidasi in un intermedio nefrotossico, e quindi è coformulato con l’inibitore della deidropeptidasi cilastatina. Imipenem è disponibile in entrambe le formulazioni endovenosa e intramuscolare.

• Meropenem è stabile alle deidropeptidasi dei mammiferi e non richiede la co-somministrazione di cilastatina. È stato approvato per l’uso negli Stati Uniti nel 1996. Nella maggior parte delle indicazioni è un po’ più conveniente da somministrare rispetto all’imipenem, 3 volte al giorno piuttosto che 4. Dosi inferiori a un grammo possono essere somministrate come un bolo IV, mentre l’imipenem viene solitamente somministrato come infusione da 20 minuti a un’ora. Il meropenem è un po’ meno potente dell’imipenem contro i patogeni gram-positivi e un po’ più potente contro le infezioni gram-negative. A differenza dell’imipenem, che ha prodotto un tasso inaccettabile di convulsioni in uno studio di fase 2, il meropenem è efficace per il trattamento della meningite batterica. Una revisione sistematica eseguita da un dipendente della società che commercializza il meropenem ha concluso che fornisce una risposta batterica più alta e tassi di eventi avversi più bassi rispetto all’imipenem in persone con infezioni gravi, ma nessuna differenza nel tasso di mortalità.

• Ertapenem viene somministrato una volta al giorno come infusione endovenosa o iniezione intramuscolare. Non ha un’attività utile contro le specie P. aeruginosa e Acinetobacter, entrambe importanti cause di infezioni contratte in ospedale.

• Il doripenem ha uno spettro di attività molto simile a quello del meropenem. La sua maggiore stabilità in soluzione permette l’uso di infusioni prolungate ed è un po’ meno probabile che produca convulsioni rispetto ad altri carbapenemi.

• Panipenem/betamipron (approvazione giapponese 1993)

• Biapenem (approvazione giapponese 2001) presenta un’efficacia e tassi di eventi avversi simili agli altri carbapenemi.

• Tebipenem (approvazione giapponese 2015) è il primo carbapenem la cui forma di prodromo, il pivalil estere, è disponibile per via orale.

Non approvato/sperimentale

• Razupenem (PZ-601)
  • PZ-601 è un antibiotico carbapenem attualmente in fase di test con un ampio spettro di attività che include ceppi resistenti ad altri carbapenemi. Nonostante la promessa della fase II, Novartis (che ha acquisito PZ-601 in un accordo di fusione con Protez Pharmaceuticals) ha recentemente abbandonato PZ-601, citando un alto tasso di eventi avversi nei test.
• Lenapenem
• Tomopenem
• Tienamicina (thienpenem) il primo carbapenem scoperto

Resistenza batterica

Enterobacteriaceae

Le Enterobacteriaceae sono patogeni comuni responsabili di infezioni del tratto urinario, infezioni addominali e polmonite acquisita in ospedale. La resistenza ai beta-lattami in questi patogeni è più comunemente dovuta all’espressione degli enzimi beta-lattamasi.

Tra il 2007 e il 2011, la percentuale di Escherichia coli isolati dagli ospedali canadesi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) è aumentata dal 3,4% al 4,1%; tra gli isolati di Klebsiella pneumoniae i produttori ESBL sono aumentati dall’1,5% al 4,0%. Questi ceppi sono resistenti alle cefalosporine di terza generazione che sono state sviluppate per il trattamento delle ”Enterobacteriaceae” produttrici di beta-lattamasi e i carbapenemi sono generalmente considerati il trattamento di scelta. Più recentemente, molti paesi hanno sperimentato un aumento drammatico nella prevalenza di Enterobacteriaceae che producono sia ESBL che carbapenemasi come la carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae (KPC). Dal 2013, il 70% degli isolati greci di Klebsiella pneumoniae sono resistenti alle cefalosporine di terza generazione e il 60% sono resistenti ai carbapenemi. La crescente prevalenza e la difficoltà di trattare tali Enterobacteriaceae multi-farmaco resistenti ha portato a una rinascita dell’uso di antibiotici come la colistina, che è stata scoperta negli anni ’50 ma raramente utilizzata fino a poco tempo fa a causa dei livelli di tossicità non attraenti.

La prevalenza di Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi nelle unità di terapia intensiva pediatrica (Cairo, Egitto) era del 24% e vari geni di carbapenemasi sono stati rilevati nell’80% delle Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi con dominanza di blaOXA-48.

Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii

Le infezioni causate dai batteri gram-negativi non fermentanti Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanni si incontrano più comunemente nelle persone ospedalizzate. Questi batteri mostrano un livello insolitamente alto di resistenza intrinseca agli antibiotici a causa della loro espressione di una vasta gamma di meccanismi di resistenza. Gli antibiotici attraversano la membrana esterna di Pseudomonas e Acinetobacter circa 100 volte più lentamente di quanto attraversino la membrana esterna delle Enterobacteriaceae, in parte a causa del loro uso di porine che possono adottare una conformazione con un canale di ingresso molto ristretto. Inoltre, i livelli di porina possono essere down-regolati in risposta all’esposizione agli antibiotici. Le molecole antibiotiche che attraversano con successo i canali della porina possono essere rimosse dalle pompe di efflusso. La downregolazione della porina OprD2 è un importante contributore alla resistenza all’imipenem.

Come le Enterobacteriaceae, Pseudomonas e Acinetobacter possono esprimere una vasta gamma di enzimi che disattivano gli antibiotici, comprese le beta-lattamasi. Pseudomonas produce una beta-lattamasi ad ampio spettro inducibile, AmpC, che viene prodotta in risposta all’esposizione ai beta-lattami. La combinazione dell’espressione inducibile dell’AmpC, la scarsa permeabilità della membrana e le pompe di efflusso rendono lo Pseudomonas resistente alla maggior parte dei beta-lattamici. L’efficacia clinica dei carbapenemi nell’infezione da Pseudomonas deriva in parte dal fatto che, pur essendo forti induttori di AmpC, sono poveri substrati. L’identificazione di ceppi di Pseudomonas che producono beta-lattamasi in grado di scindere i carbapenemi, come la beta-lattamasi metallo di Nuova Delhi, ha sollevato una crescente preoccupazione riguardo al potenziale per un’era di infezioni da Pseudomonas non trattabili.

Struttura

In termini di struttura, i carbapenemi sono molto simili alle penicilline (penams), ma l’atomo di zolfo in posizione 1 della struttura è stato sostituito con un atomo di carbonio, ed è stata introdotta un’insaturazione – da qui il nome del gruppo, i carbapenemi.

Gruppi

I carbapenemi sono ulteriormente suddivisi in gruppi con ertapenem come esempio unico. I carbapenemi del gruppo 2 (imipenem, meropenem e doripenem) sono identificati dalla loro efficacia nei confronti delle specie pseudomonali.

Biosintesi

Si pensa che i carbapenemi condividano i loro primi passi biosintetici in cui si forma il sistema ad anello centrale. Il malonil-CoA è condensato con il glutammato-5-semialdeide con la formazione simultanea dell’anello a cinque membri. Successivamente, una sintetasi β-lattamica usa ATP per formare il β-lattame e il nucleo saturo del carbapenam. Un’ulteriore ossidazione e inversione dell’anello fornisce il carbapenem di base.

Amministrazione

A causa del loro spettro esteso, il desiderio di evitare la generazione di resistenza e il fatto che, in generale, hanno una scarsa biodisponibilità orale, vengono somministrati per via endovenosa in ambiente ospedaliero per le infezioni più gravi. Tuttavia, la ricerca è in corso per sviluppare un efficace carbapenem orale.

Vedi anche

• Faropenem è strettamente legato, ma è un penem, non un carbapenem.
• Resistenza antimicrobica
  • NDM-1 è un enzima che introduce la resistenza batterica agli antibiotici carbapenem tramite idrolisi della spina dorsale del carbapenem, inattivando così la sua capacità di inibire la sintesi della parete cellulare.

• Rapporti struttura-attività “Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships,” André Bryskier MD; inizio a pp131
• Pagina 2: Ertapenem vs. Meropenem: Equivalenza dei risultati clinici e microbiologici. 2010